Verkeerde specificatie van het model en sterk opgeblazen schattingen van geredde levens

In een recente studies gepubliceerd in The Lancet Infectious Diseases, Watson et al. wiskundige modellen toepassen om te schatten dat massale COVID-19-vaccinaties wereldwijd tussen de 14-20 miljoen levens hebben gered tijdens het eerste jaar van de COVID-19-vaccinatie programma. Vorige Brownstone-artikelen van Eyrie en Raman hebben al gewezen op verschillende onjuiste veronderstellingen in het onderzoek met betrekking tot de duur van de immuniteit ten opzichte van het vaccin, evenals het feit dat het geen rekening hield met bijwerkingen van het vaccin en het sterfterisico door alle oorzaken. 

Hier vat ik de mechanismen samen van hoe de auteurs tot hun schattingen kwamen van het aantal sterfgevallen dat is voorkomen als gevolg van massale vaccinaties. Vervolgens ga ik in op hoe gebrekkige aannames in het model kunnen leiden tot schromelijk opgeblazen schattingen van vermeden sterfgevallen, wat het gebrek aan gezichtsvaliditeit en interne consistentie van het onderzoek zou kunnen verklaren.

De studie maakt gebruik van een generatief model van COVID-19-transmissie, infectie en sterftedynamiek dat 20-25 veronderstelde parameters omvat op basis van geselecteerde literatuur (dwz vaccineffectiviteit tegen transmissie, infectie en overlijden, leeftijdsmengsels van elk land, naar leeftijd gestratificeerd sterftecijfers voor infecties enz.) die worden aangepast aan de gerapporteerde extra sterfgevallen om de overdraagbaarheid van virussen in de loop van de tijd in 185 landen af ​​te leiden (maar niet te valideren). 

De studie vergelijkt de werkelijke overtollige sterfgevallen in 2021 met simulaties (counterfactuals) die verondersteld worden het traject van de overtollige sterfgevallen in elk land te voorspellen als er geen vaccins waren geïntroduceerd (dwz door meerdere simulaties uit te voeren van de hierboven aangepaste modellen na het verwijderen van de effecten van vaccins). Het verschil tussen deze counterfactual-curves en het werkelijke aantal sterfgevallen resulteert in de geschatte sterfte die is vermeden als gevolg van vaccinatie.

De modellen van de auteurs lijken geen verklaring te geven voor de evolutie van de besmettelijkheid of letaliteit van het virus, behalve dat ze expliciet een toename van het aantal ziekenhuisopnames voor infecties als gevolg van de Delta-variant modelleren (zie de paragraaf 1.2.3 Bezorgde varianten in het Supplement). De primaire aanname in de contrafeitelijke simulaties is dat het hoge aantal sterfgevallen wordt verklaard door de "natuurlijke" evolutie van het virus, zoals weerspiegeld in zijn in de tijd variërende overdraagbaarheid, die alleen kan worden afgeleid (aangepast) en niet gevalideerd. 

Als de modellen uitgaan van parameters die de effectiviteit van het vaccin tegen transmissie, infectie en sterfte over- of verkeerd inschatten, evenals de duur van de vaccinbescherming, terwijl andere bronnen van pandemiegerelateerde overmatige sterfgevallen buiten beschouwing worden gelaten, zal dit leiden tot een over- of verkeerde schatting van de tijdsduur. variërende virusoverdraagbaarheid om een ​​goede aansluiting te krijgen met de oversterftecurves in elk land. Dit zou op zijn beurt de geschatte extra sterfte kunstmatig opdrijven wanneer de effecten van vaccinatie vervolgens uit de contrafeitelijke simulaties worden verwijderd. Hieronder lichten we deze punten toe.  

De modellen in Watson et al. vertrouwen op onrealistische veronderstellingen over vaccin-afgeleide immuniteit

Het is niet duidelijk of de auteurs overwegen om de effectiviteit van het vaccin in hun modellen te verminderen, en het lijkt erop dat al hun modellen uitgingen van constante vaccinbescherming gedurende de gehele studieperiode van 1 jaar, hoewel studies hebben gesuggereerd dat het ergens tussen de 3 en 6 maanden is. Het model dat ze aanhalen, Hogan et al. 2021 gaat standaard uit van ‘langdurige’ (dwz >1 jaar) vaccinbescherming (zie tabel 1. in Hogan et al. 2021).

Bovendien sluit vrijwel elk onderzoek naar de werkzaamheid of werkzaamheid van het vaccin symptomatische gevallen uit of bundelt deze symptomatische gevallen binnen 21 dagen na de eerste dosis of binnen 1 dagen na de tweede dosis met de "niet-gevaccineerde" vergelijkingsgroepen. Dit is problematisch in het licht van het bewijs dat COVID-infectie mogelijk toename bijna 3-voudig tijdens de eerste week na injectie (zie Figuur 1 in ons commentaar op de studie). Dit suggereert dat gerapporteerde vaccineffectiviteitsschattingen die gebaseerd zijn op lagere case-rates die >6 weken na injectie zijn waargenomen (ten minste gedeeltelijk) kunnen worden verklaard door infectie-, geen vaccin-geïnduceerde immuniteit als gevolg van kortdurende verhogingen van de COVID-19-infectiviteit onmiddellijk na vaccinatie. 

Terwijl de modellen in Watson et al. omvatten een latentieperiode tussen vaccinatie en wanneer de bescherming in werking treedt, ze houden geen rekening met een mogelijke toename van de door vaccin geïnduceerde besmettelijkheid en overdraagbaarheid tijdens deze periode. Als er geen rekening wordt gehouden met dit effect in de modellen, zou de natuurlijk evoluerende en in de tijd variërende overdraagbaarheid van virussen worden overschat en zo het aantal sterfgevallen opdrijven in de contrafeitelijke simulaties die vaccinatie-effecten uitsluiten.

Ten slotte onderzochten de auteurs de impact van immuunontduiking van infectie-afgeleide immuniteit door een gevoeligheidsanalyse uit te voeren om de sterfgevallen te schatten die zijn afgewend door vaccinaties met verschillende immuunontsnappingspercentages variërend van 0% tot 80% (zie aanvullende figuur 4 in het oorspronkelijke artikel). In deze modellen maken de auteurs duidelijk dat ze uitgaan van een constante (niet afnemende) vaccinbescherming, wat een onrealistische veronderstelling is (zie bovenstaande paragraaf). De auteurs lijken echter geen vergelijkbare gevoeligheidsanalyse te doen van immuunontduiking door vaccin-afgeleide immuniteit, wat belangrijk is gezien het punt dat in de bovenstaande paragraaf naar voren is gebracht. 

Modellen negeren overtollige sterfgevallen als gevolg van andere factoren dan COVID-19

De aangepaste modellen en hun counterfactuals gaan ervan uit dat de extra sterfgevallen in elk land worden verklaard uitsluitend door een natuurlijk evoluerend COVID-19-virus en de (aangepaste model-afgeleide) in de tijd variërende overdraagbaarheid ervan. De modellen proberen geen rekening te houden met extra sterfgevallen veroorzaakt door andere pandemische factoren, bijvoorbeeld de vaccins zelf en andere niet-farmaceutische verplichte interventies. De CDC meldt een algemeen door vaccin geïnduceerd sterfterisico van 0.0026% per dosis gebaseerd op het Vaccine Adverse Events Reporting System, of VAERS. VAERS is een passief rapportagesysteem en mag alleen vastleggen ~1% van alle vaccingerelateerde bijwerkingen. 

Meer recente onafhankelijke bewijslijnen met behulp van VAERS en geloofwaardige veronderstellingen over onderrapportagefactors en ecologische regressie van openbaar beschikbare gegevens over vaccinatie en sterfte door alle oorzaken suggereren dat VAERS slechts ~ 5% van alle door vaccins veroorzaakte sterfgevallen kan opvangen. Bovendien houden de modellen geen rekening met extra sterfgevallen als gevolg van andere factoren, zoals door lockdown veroorzaakte "sterven van wanhoop." 

Door andere potentiële bronnen van pandemiegerelateerde overmatige sterfgevallen in hun modellen te negeren, zullen de aangepaste modellen de effecten van natuurlijke, in de tijd variërende virusoverdraagbaarheid overschatten en/of verkeerd inschatten om een ​​goed model te krijgen dat past bij de gerapporteerde extra sterfgevallen, die in beurt zou leiden tot een te hoog aantal doden in hun contrafeitelijke simulaties.

Gebrek aan gezichtsvaliditeit

Volgens de schattingen op landniveau van de auteurs werden 1.9 miljoen sterfgevallen voorkomen in de VS, uitgaande van een vaccindekking van 61% (zie aanvullende tabel 3 in de oorspronkelijke studie). In het eerste jaar van de pandemie, toen er nog geen vaccins beschikbaar waren (2020), waren er 351,039 Amerikaanse COVID-sterfgevallen. De modellen van de auteurs suggereren dus dat 1.9 miljoen / 350k = ~5.5x zoveel COVID-sterfgevallen in de VS in 2021 zouden zijn gevallen (vs. 2020) als er geen vaccins waren geïntroduceerd (zie Figuur 2 in ons commentaar op de studie). Dit is hoogst onwaarschijnlijk, aangezien er heel weinig reden is om aan te nemen dat het virus van nature zo veel overdraagbaarder en besmettelijker zou zijn geworden. en dodelijk. 

De auteurs zinspelen op een hogere overdraagbaarheid in 2021 door de versoepeling en/of opheffing van volksgezondheidsmaatregelen en -beperkingen (lockdowns, reisbeperkingen, maskermandaten etc.). De veronderstelling dat dit een >5-voudige toename van het aantal COVID-sterfgevallen in 2021 zou kunnen verklaren, is echter in tegenspraak >400 onderzoeken die hebben geconcludeerd dat er weinig tot geen voordelen voor de volksgezondheid waren van deze maatregelen bij het verminderen van de COVID-resultaten.   

Bovendien waren er in 2021 (na invoering van vaccinatie) 474,890 Amerikaanse COVID-sterfgevallen. Dit is ongeveer 35% hoger dan in 2021, wat ruw bewijs suggereert dat massale vaccinaties verslechterd COVID-resultaten in het algemeen, consistent met observaties van verhoogde besmettelijkheid voordat vaccinbescherming in werking treedt (zie 1e punt hierboven) en bezorgdheid over verhoogde ernst van de ziekte van COVID-19 veroorzaakt door de vaccins gebaseerd op preklinische studies.

Conclusie

Hoewel generatieve modellen vaak een handig hulpmiddel zijn om scenario's te simuleren die zich niet hebben voorgedaan, kunnen onnauwkeurige aannames over modelparameters gemakkelijk leiden tot verkeerde specificatie van het model. In het geval van Watson et al. 2022, kunnen ze leiden tot contrafeitelijke simulaties die de schattingen van sterfgevallen die zijn voorkomen door massale vaccinaties schromelijk opblazen. 

Omdat dergelijke gecompliceerde modellering te gevoelig kan zijn voor invoerparameters, vatbaar is voor overfitting en resultaten oplevert die moeilijk, zo niet onmogelijk te valideren zijn, mag het niet worden gebruikt om het volksgezondheidsbeleid en de richtlijnen te informeren. Kwantitatieve risico-batenverhoudinganalyses die gebruik maken van klinische trial or gegevens uit de echte wereld om risico's van specifieke uitkomsten te vergelijken, zoals: sterfte door alle oorzaken or myopericarditis na vaccinatie en coronavirusinfectie, zijn in dit opzicht veel informatiever en nuttiger.

Opmerking: ik heb een versie van dit artikel met cijfers en bibliografie gepost naar Researchgate en het commentaar getweet naar de oorspronkelijke auteurs van de studie in de hoop op een reactie en weerlegging. Ik heb ook een verkorte versie van het artikel als brief van 250 woorden ingediend bij The Lancet Infectious Diseases en ik wacht op hun antwoord. De auteur bedankt Hervé Seligmann voor nuttige opmerkingen en feedback op het artikel.