Vooroordelen over gezonde vaccins: brief aan de redacteur van The Lancet Regional Health – Europe

The Lancet Regional Health – Europa

Beste redacteur,

Nordström et al. hebben de relatieve effectiviteit van de vierde dosis van een Covid-vaccin tegen sterfte door alle oorzaken, versus drie doses, bij oudere inwoners van Zweden bestudeerd. Eén van hun twee cohorten bestond uit 24,524 bewoners van verpleeghuizen. De auteurs schatten de effectiviteit van het vaccin op ongeveer 40 procent bij kwetsbare ouderen (een percentage van ongeveer 0.6).

Zoals ik hier zal laten zien, lag het werkelijke effect ergens tussen een ratio van 1.2 en 2.4, namelijk een negatieve effectiviteit. De vierde dosis was op zijn best zinloos en mogelijk schadelijk voor deze kwetsbare bevolkingsgroep.

Het onderzoeksontwerp was eenvoudig. Ontvangers van drie doses werden op verschillende variabelen gematcht met ontvangers van vier doses, en het gematchte cohort werd gevolgd op overlijden door welke oorzaak dan ook. De auteurs sloegen de eerste week na vaccinatie over en schatten het effect in twee intervallen. Het beste resultaat (relatieve effectiviteit van 39 procent) werd verkregen uit een follow-upperiode van 7-60 dagen, waarin driekwart van de sterfgevallen plaatsvond.

De auteurs waren zich bewust van de belangrijkste bedreiging voor de validiteit van hun resultaten: resterende verwarring door niet-gemeten gezondheidskenmerken. Zij schrijven: 

“Bovendien hebben sommige ontvangers van de derde dosis, hoewel de ontvangers van de derde dosis vergelijkbare basiskenmerken hadden als de ontvangers van de vierde dosis, de vierde dosis waarschijnlijk niet gekregen vanwege een verslechterende gezondheid die niet werd vastgelegd in de basiskenmerken. Als dat zo is, zou dit hun risico op overlijden vergroten en resulteren in een hoger geschatte VE.”

Dat is de vooroordeel over ‘gezonde gevaccineerden’, herhaaldelijk gedocumenteerd in verschillende datasets uit verschillende landen. Gevaccineerden zijn gemiddeld gezonder dan niet-gevaccineerden, en degenen die de N+1-dosis kregen waren gezonder dan degenen die de N-dosis kregen. Dat gold ook voor Britse gegevens ontvangers van de derde dosis (versus ontvangers van twee doses) en ontvangers van de vierde dosis (versus ontvangers van drie doses).

Gelukkig kan de bias, althans grofweg, worden weggenomen. Onderzoekers van Hongarije en de VS. (En mezelf) stelde onafhankelijk een vergelijkbare correctiemethode voor voor Covid-sterfgevallen, waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens over niet-Covid-sterfgevallen. We berekenen een vertekeningsfactor – de verhouding tussen het aantal niet-Covid-sterfgevallen in de ziekere groep versus de gezondere groep – die verschillende uitgangskenmerken weerspiegelt. Vervolgens vermenigvuldigen we de vertekende risicoratio van overlijden door Covid met de vertekeningsfactor. 

De logica is simpel: we passen het risico op overlijden door Covid naar boven aan in de gezondere groep, om zo twee groepen te creëren die een vergelijkbaar sterfterisico hebben. Het resterende sterfteverschil, in welke richting dan ook, zou het vaccineffect moeten schatten. De correctie brengt ons verder dan onvolledige aanpassing door middel van matching of multivariabele regressie, omdat er rekening wordt gehouden met niet-gemeten relevante variabelen.

Er zijn geen gegevens over sterfte door Covid en niet-Covid-sterfte in het onderzoek van Nordstrem et al., maar dezelfde correctie kan worden toegepast op sterfte door alle oorzaken, het eindpunt van het onderzoek, zoals hierna wordt uitgelegd.

Dat ontvangers van vier doses gezonder waren, blijkt duidelijk uit de cumulatieve sterftegrafieken, die helemaal aan het begin van de follow-up worden gescheiden (figuur hieronder). Dat is een duidelijke indicatie van een ander sterfterisico bij aanvang, omdat we binnen een week na een injectie geen enkel voordeel verwachten van de vierde dosis. Daarom zou de sterfteratio aan het eind van de eerste week de biasfactor moeten schatten, die kan worden gebruikt om de ratio's te corrigeren, afgeleid van latere, links ingekorte, follow-up.

Omdat ik geen gegevens had over het percentage of het aantal sterfgevallen vóór de zevende dag (ongeveer 150?), schatte ik die verhouding visueel op ongeveer 4 (uitvergrote figuur links). 

Rechts van tabel 3 van de auteurs (hieronder) heb ik de gecorrigeerde ratio voor sterfte door alle oorzaken gedurende 7-60 dagen follow-up berekend, uitgaande van een biasfactor van 4 (visuele schatting), 3 en 2 ( meest conservatieve). Het gecorrigeerde effect varieert van 2.4 tot 1.2 tegen de vierde dosis, een schadelijk effect.

Dezelfde sterke vooringenomenheid was duidelijk zichtbaar in een onderzoek onder verpleeghuisbewoners in Israël tijdens de eerste vaccinatiecampagne. Na correctie was de geschatte risicoverhouding (twee doses versus niet-gevaccineerd) 1.6 na 30 dagen follow-up en nul na 60 dagen follow-up. Zoals u weet zijn er geen gerandomiseerde onderzoeken met een eindpunt voor sterfte. Observatiestudies die gevoelig zijn voor bias zijn het enige dat we hebben.

Volksgezondheidsautoriteiten in Zweden en elders bevelen in de komende herfst een nieuwe booster aan voor kwetsbare bewoners van verpleeghuizen. Ik ben er zeker van dat we het erover eens zijn dat niemand een injectie wil aanbevelen die op zijn best nutteloos en mogelijk schadelijk is.

---

Ik had deze brief, zoals gewoonlijk, aan u kunnen voorleggen en hier kunnen publiceren als deze werd afgewezen. Ik had echter geprobeerd brieven in te dienen driemaal eerder en besloot de volgorde deze keer om te draaien. Overigens, mijn tweede afgewezen brief is ingediend bij de Lancet, en het punt dat ik daar heb gemaakt over resterende verwarrende vooroordelen is onlangs (door anderen) aan het licht gebracht in een brief aan de redacteur van New England Journal of Medicine.

Ik hoop dat u om een ​​reactie van de auteurs zult vragen, deze brief in uw dagboek zult publiceren en zult overwegen om het artikel binnenkort in te trekken Nordström et al.

Hoogachtend,

Eyal Shahar, MD, MPH

Emeritus hoogleraar Volksgezondheid

https://www.u.arizona.edu/~shahar/