In juni 2025 hield het Adviescomité voor Immunisatiepraktijken (ACIP) zijn eerste ontmoeting onder het nieuwe leiderschap, aangesteld door minister van Volksgezondheid Robert F. Kennedy, jr. De verwachting van het publiek was duidelijk: dat deze nieuw benoemde commissie de nauwkeurigheid, onafhankelijkheid en kritische toetsing van bewijsmateriaal zou herstellen voordat routinematig gebruik van nieuwe farmaceutische producten werd aanbevolen.
Een van de belangrijkste agendapunten was de vraag of Mercks nieuwe RSV-monoklonale antilichaam, Clesrovimab, aanbevolen zou worden voor routinematig gebruik bij gezonde pasgeborenen. Hoewel het als nieuw product op de markt wordt gebracht, is het qua structuur en functie vrijwel identiek aan nirsevimab van Sanofi-AstraZeneca. goedgekeurd in 2023.
De commissie stemde uiteindelijk met 5 tegen 2 vóór de aanbeveling. Deze stemming volgde op een CDC-advies. presentatie, waarin de veiligheidsgegevens als geruststellend werden gepresenteerd, waardoor de meeste leden tot de conclusie kwamen dat er geen openstaande veiligheidsproblemen waren.
Maar was die geruststelling terecht? En waarop was die precies gebaseerd?
Het aanvalssignaal en hoe het werd gepresenteerd
Tijdens de vergadering van juni 2025 werd aan de ACIP-leden een veiligheidsplan getoond glijbaan uit de Vaccine Safety Datalink (VSD) van de CDC, gericht op aanvallen na toediening van nirsevimab. De gegevens werden verdeeld in twee leeftijdsgroepen: baby's van 0-37 dagen en baby's van 38 dagen tot jonger dan 8 maanden. Elke groep vertoonde verhoogde risicoratio's voor aanvallen (respectievelijk 3.50 en 4.38), maar beide werden gemarkeerd als "niet significant". Er werd geen gepoolde analyse weergegeven.
Zoals Dr. Maryanne Demasi later zei gerapporteerdHet combineren van de twee groepen tot één cohort levert een heel ander beeld op: een bijna viervoudige toename van het aanvalsrisico (RR 3.93, 95% BI 1.21-12.79, p=0.02), een resultaat dat statistisch significant is. Dit geconsolideerde signaal is nooit aan de commissie gepresenteerd.
Het besluit om te stratificeren op 38 dagen – precies het punt in de Amerikaanse schema’s waarop de routinematige vaccinaties van zuigelingen beginnen – had geen duidelijke biologische rechtvaardiging. Door het signaal te verspreiden over twee kleinere groepen, werd de statistische significantie effectief tenietgedaan.
Een tweede ontwerpkeuze verergerde het probleem. De analyse van de CDC paste een zelfgecontroleerd risico-interval toe, waarbij alleen de eerste 7 dagen als "risico" werden aangemerkt en de dagen 8-21 als "controleperiode". Elke aanval die op dag 8 of later optrad, werd dus meegerekend bij de achtergrondfrequentie, ook al zou een dergelijke timing aannemelijk een productgerelateerd effect kunnen weerspiegelen. Standaard farmacovigilantiepraktijk vereist het testen van meerdere vensters, niet één enkele nauwe grenswaarde.
Deze analytische beslissingen waren van belang. De stemming om clesrovimab aan te bevelen werd met 5-2 aangenomen. Als de leden het gecombineerde aanvalsrisico naast de consistente onevenwichtigheden op proefniveau in gebeurtenissen van het zenuwstelsel hadden gezien, zou een verschuiving van slechts twee stemmingen de uitkomst hebben veranderd.
Tot slot, zoals Demasi benadrukte, beperkt de zorg zich niet tot één merk. Gezien de structurele gelijkenis tussen nirsevimab en clesrovimab is het risico op aanvallen waarschijnlijk een klasse-effect. Dit betekent dat het weglaten van de gepoolde analyse niet alleen een statistisch detail verhulde, maar ook informatie achterhield met directe implicaties voor elk RSV-monoklonaal antilichaam dat nu in gebruik is.
Deze bevindingen kwamen pas naar voren na onafhankelijke heranalyse. Zonder het werk van Dr. Demasi waren ze mogelijk onbekend gebleven – niet alleen voor het publiek, maar zelfs voor ACIP-leden die hun stem uitbrachten.
Het sterftecijfer dat ACIP niet woog
De presentatie van de CDC aan de ACIP bevatte geen geïntegreerde beoordeling van de mortaliteitsgegevens uit de klinische studies met beide RSV-monoklonale middelen – niet Mercks clesrovimab en niet Sanofi-AstraZeneca's nirsevimab. Deze omissie is opvallend, aangezien de onderzoeksresultaten voor beide productlijnen een consistente en opvallende onbalans in sterfgevallen tussen de behandel- en controlegroepen laten zien.
Nirsevimab: Doden door wapens
FDA's Geïntegreerde recensie Nirsevimab signaleerde expliciet een "onverwachte onbalans" in sterfgevallen die in pediatrische studies werden waargenomen. De gegevens zijn als volgt (tabel 49, p. 117):
- Proef 03: 2 doden onder 968 nirsevimab-ontvangers; 3 onder 479 controlegroepen.
- Proef 04 (MELODIE): 4 doden onder 1,998 nirsevimab-ontvangers; 0 onder 996 placebo.
- Proef 05 (MEDLEY): 5 doden onder 613 nirsevimab-ontvangers; 1 onder 304 die palivizumab kregen.
- Proef 08: 1 overlijden onder 60 nirsevimab-ontvangers; geen gelijktijdige controlearm.
In totaal: 12 sterfgevallen onder 3,710 nirsevimab-ontvangers versus 4 sterfgevallen onder 1,797 controlegroepen – een sterftecijfer van 0.32% in de behandelgroepen vergeleken met 0.22% in de controlegroepen. Het onevenwicht lijkt in absolute termen misschien klein, maar het was onverwacht en het loopt consistent in één richting.
Clesrovimab: Doden door de arm
De FDA van 2025 risicobeoordeling voor clesrovimab – het product dat onder ACIP-beoordeling valt – vertoont een vergelijkbare trend in de twee belangrijkste onderzoeken:
- SLIM (MK-1654-004): 7 doden onder 2,409 clesrovimab-ontvangers; 3 onder 1,202 placebo.
- SLIM (MK-1654-007): 8 doden onder ongeveer 500 clesrovimab-ontvangers; 4 onder ongeveer 500 die palivizumab kregen.
In beide onderzoeken: 15 doden in de behandelingsarmen versus 7 in controles.
Hoewel FDA-beoordelaars na beoordeling van de gevallen de sterfgevallen niet aan clesrovimab toeschreven, erkenden ze expliciet het numerieke onevenwicht.
Doden verborgen in voetnoten
In de 2023 -update naar het MELODY-proces, het gepubliceerde manuscript in de New England Journal of Medicine meldden vier sterfgevallen in de nirsevimab-arm en nul in de placebogroep, met de conclusie dat het product veilig bleef omdat deze sterfgevallen niet in verband werden gebracht met de behandeling.
Maar als we de rechtszaak nader bekijken, Aanvullende bijlage vertelt een ander verhaal. Onder het CONSORT-stroomdiagram vermeldt een voetnoot een vijfde overlijden in de nirsevimab-arm. De voetnoot legt uit dat vier sterfgevallen tot en met dag 361 in de veiligheidsanalyse zijn opgenomen, terwijl één extra sterfgeval op dag 440 is uitgesloten.
Deze uitsluiting komt niet overeen met de eigen visie van het proces. protocol, die een vooraf gespecificeerde veiligheidsfollow-up van ongeveer 510 dagen hads na toediening. Volgens die definitie valt een overlijden op dag 440 binnen het beoogde veiligheidsvenster.
Een soortgelijke dubbelzinnigheid komt voor in Merck's CLEVER-proefBinnen de observatieperiode van 365 dagen werden zeven sterfgevallen gemeld in de clesrovimab-arm en drie in de placebo-arm. Deze werden allemaal afgedaan als ‘niet gerelateerd’.
Nog de CDC-presentatie bevatte ook een voetnoot over een extra overlijden op dag 487, nadat de baby op last van de arts formeel was gestopt met deelname. Het blijft onduidelijk of dit geval tot de zeven werd gerekend of apart werd behandeld.
Het feit dat dit geval buiten het raam gedetailleerd werd belicht, terwijl de zeven sterfgevallen binnen het raam slechts als totalen werden gepresenteerd, zonder uitsplitsing naar oorzaak of tijdstip, wijst op een selectieve benadering van transparantie. Dergelijke rapportagepraktijken verhinderen dat onafhankelijke reviewers kunnen beoordelen of sterftepatronen aannemelijk te wijten waren aan toeval of nader onderzoek rechtvaardigden.
Hetzelfde patroon zien we opnieuw in de SMART-studie van Merck. Daar vonden acht sterfgevallen plaats onder clesrovimab-ontvangers, tegenover vier onder zuigelingen die palivizumab kregen. Opnieuw concludeerden de onderzoekers dat geen van de sterfgevallen "gerelateerd" was, en er werd geen gedetailleerde uitsplitsing naar tijdstip of oorzaak gegeven.
De kern van de zaak is hier niet causaliteit, maar transparantie. Lezers en adviseurs zouden elk sterfgeval in de hoofddataset moeten kunnen zien wanneer de totalen zo klein zijn. In plaats daarvan vermeldt het gepubliceerde artikel één getal, terwijl de aanvullende materialen een ander getal onthullen.
Deze selectieve rapportage laat adviseurs onbeschikbaar om het sterfterisico volledig in te schatten. En wanneer alle onderzoeken samen worden bekeken, komt een verontrustende consistentie naar voren. Geen van de individuele onderzoeken was in staat om verschillen in sterfte te detecteren, en de totale aantallen zijn klein. Niettemin, wanneer vier onafhankelijke gerandomiseerde vergelijkingen – tussen twee producten en meerdere geografische gebieden – allemaal meer sterfgevallen in de behandelarmen dan in de controlegroepen laten zien, is de consistentie moeilijk te negeren.
Zoals Prof. Retsef Levi, een van de twee ACIP-leden die tegen goedkeuring stemden, wees erop: “Vier verschillende onderzoeken laten allemaal zien dat de sterfgevallen dezelfde kant opgaan.”
Voor een product dat bedoeld is voor routinematige toediening aan gezonde, voldragen pasgeborenen, zouden zelfs bescheiden veiligheidssignalen aanleiding moeten zijn tot nauwkeurige controle. Dat gebeurde in dit geval niet, en het volledige sterftecijfer werd nooit gepresenteerd.
Ontbrekende transparantie over doodsoorzaken
Een volledige en transparante briefing aan de ACIP had niet alleen de ruwe sterftecijfers per onderzoeksarm moeten bevatten, maar ook een gestructureerde tabel met de doodsoorzaak, het tijdstip van overlijden en de toewijzing van de arm aan elk geval. Deze mate van detail is essentieel volgens de huidige methodologische en wettelijke normen. CONSORT Harms 2022-verlenging (die geïntegreerd is in de CONSORT-checklist) benadrukt de noodzaak van volledige, vooraf gespecificeerde rapportage van schade in gerandomiseerde klinische onderzoeken. Evenzo ICH E9(R1)-richtlijn onderstreept het belang van het definiëren schattingen (in simpele bewoordingen: de exacte uitkomst die het proces pretendeert te meten) en het uitvoeren van transparante analyses die onafhankelijk toezicht mogelijk maken, in plaats van alleen te vertrouwen op narratieve oordelen.
Niettemin baseren de openbare samenvattingen van de FDA zich grotendeels op narratieve verklaringen dat sterfgevallen "niet gerelateerd" waren, zonder een uitsplitsing per afdeling te presenteren die onafhankelijke reviewers in staat zou stellen te controleren op clustering naar tijd, syndroom of comorbiditeit. Noch de CDC, noch de productsponsors hebben ACIP een dergelijke naast elkaar liggende verantwoording verstrekt.
Deze kloof is niet theoretisch. In de fase 2b-studie met nirsevimab werden bijvoorbeeld twee sterfgevallen in de behandelarm toegeschreven aan gastro-enteritis bij overigens gezonde zuigelingen – één op dag 143 en één op dag 338. Dergelijke uitkomsten zijn zeldzaam. Zonder een transparante tabel met oorzaken en tijdstippen op armniveau, samen met zelfs een basale statistische controle van de algehele disbalans, kunnen adviseurs niet beoordelen of deze sterfgevallen het gevolg zijn van willekeurige variatie of een betekenisvol veiligheidssignaal dat verder onderzoek rechtvaardigt.
Eén surveillancebron, geen triangulatie
Tijdens de vergadering van juni 2025 baseerde de CDC's veiligheidsbriefing aan ACIP zich uitsluitend op de Vaccine Safety Datalink (VSD), een actief bewakingssysteem dat elektronische patiëntendossiers koppelt aan 13 Amerikaanse zorgsystemen. Er werd geen parallelle analyse getoond van VAERS-extensie of FDA's MedWatch, Hoewel federale richtlijnen splitst expliciet rapportage voor RSV-monoklonale middelen: wanneer het antilichaam wordt gegeven alleenBijwerkingen moeten worden gemeld aan MedWatch; wanneer gegeven samen met vaccins, rapporten gaan naar VAERS-extensie.
Door de analyse tot één bron te beperken, presenteerde de CDC ACIP een systeembrede visie op veiligheid. Deze beperkte blik riskeert signalen over het hoofd te zien die mogelijk eerst in een andere surveillancestroom naar voren komen, precies de reden waarom triangulatie tussen systemen als basisverwachting wordt beschouwd in de farmacovigilantie.
Die selectiviteit reikte verder dan de grenzen van de VS. Onafhankelijk gegevens uit de echte wereld uit Frankrijk, gepresenteerd door onderzoeker Hélène Banoun, onderstreept het belang van een alomvattend perspectief. Tijdens de eerste landelijke uitrol van nirsevimab in het najaar van 2023 vertoonden sterfgevallen bij baby's van 2 tot 6 dagen oud een opvallend tijdspatroon:
- September 2023: 55 doden (statistisch significante stijging)
- Oktober 2023: 62 doden (statistisch significante stijging)
Toen de distributie in november 2023 werd beperkt en de voorraad werd gerantsoeneerd, daalde het aantal sterfgevallen scherp naar 26. Later, toen de distributie werd hervat, steeg het sterftecijfer weer naar 50 in december en 52 in januari 2024. Beide waarden vertegenwoordigen statistisch significante pieken.
Deze verschuivingen kwamen nauw overeen met het patroon van de uitrol en de aanbodbeperkingen – wat duidt op een tijdelijke clustering die, hoewel geen causaliteit bewijst, wel een betekenisvol signaal vormt. Dergelijke patronen uit de praktijk – met de bijbehorende methodologische kanttekeningen – hadden samen met de Amerikaanse VSD-gegevens gepresenteerd moeten worden, maar werden in de ACIP-briefing weggelaten.
Door het weglaten van zowel binnenlandse als internationale signalen kregen ACIP-leden slechts een geruststellend deel van het beschikbare bewijs te zien, en niet het volledige beeld.
Een ingebouwde blinde vlek in de rapportage
De problemen beperken zich niet tot wat ACIP in juni aantoonde. De classificatie van RSV-monoklonale middelen creëert een ingebouwde blinde vlek in de Amerikaanse veiligheidsrapportage. Dit zijn biologische geneesmiddelen, maar vanwege de aansprakelijkheid zijn ze opgenomen in het vaccinatieschema voor kinderen, wat fabrikanten immuniteit biedt onder het National Vaccine Injury Compensation Program (NPIP). Voor facturering worden ze als geneesmiddelen behandeld. Voor veiligheidsrapportage worden ze gesplitst: afzonderlijk toegediend, worden ze doorgestuurd naar MedWatch; gelijktijdig toegediend met vaccins, worden ze doorgestuurd naar VAERS.
Deze dubbele identiteit creëert wat experts een 'blinde vlek voor rapportage' noemen. Zorgverleners gebruiken vaak standaard VAERS bij de behandeling van zuigelingen, maar VAERS heeft geen speciaal veld voor nirsevimab of clesrovimab. Rapporten kunnen verkeerd worden gearchiveerd onder 'onbekend vaccintype' of in een apart veld terechtkomen in de geneesmiddelendatabase van de FDA, onzichtbaar voor de vaccinveiligheidsanalisten van de CDC. Gebeurtenissen kunnen daardoor volledig onopgemerkt blijven, waardoor het systeem dat juist bedoeld is om vroegtijdige waarschuwingen te registreren, wordt ondermijnd.
Verder dan de data: vertrouwen in ACIP
De omissies in juni 2025 waren geen technische voetnoten, maar beslissingen die de manier waarop bewijsmateriaal werd gepresenteerd aan degenen die belast waren met de bescherming van de volksgezondheid, beïnvloedden. ACIP-leden kregen gedeeltelijke analyses te zien die veiligheidszorgen bagatelliseerden, terwijl bredere en meer verontrustende patronen buiten beschouwing bleven.
Als een adviescommissie die is herbouwd met beloften van onafhankelijkheid nog steeds kan worden aangestuurd door onvolledige presentaties, gaat de kwestie veel verder dan één antilichaam. Waar het om draait, is of ACIP zijn rol als werkelijk onafhankelijke arbiter van risico's en voordelen kan waarmaken – en of het publiek erop kan vertrouwen dat zijn jongste leden met volledige transparantie worden beschermd.
Doe mee aan het gesprek:
Uitgegeven onder a Creative Commons Naamsvermelding 4.0 Internationale licentie
Stel voor herdrukken de canonieke link terug naar het origineel Brownstone Instituut Artikel en auteur.
