DELEN | AFDRUKKEN | E-MAIL
Het is vier jaar geleden dat de wereld geredof niet, door wonderbaarlijke Covid mRNA-vaccins.
Het is ook alweer een aantal jaren geleden dat mijn eerste brief over dit onderwerp werd afgewezen door een redacteur van een biomedisch tijdschrift. En mijn reeks afgewezen brieven over Covid-vaccins blijft maar groeien. De score is nu 5-0. De laatste afwijzing kwam onlangs van de redacteur van de Dagboek van infectie of, waar “Elke uitgave [ook] een levendige correspondentierubriek met zich meebrengt.” Mijn levenloze brief verwees naar een studies van de voorkeur voor gezonde vaccins in Oostenrijk.
Is mijn casusreeks groot genoeg om causaliteit af te leiden? Misschien wel. Natuurlijk zou de gemeenschappelijke oorzaak ook wetenschappelijk onderzoek van slechte kwaliteit kunnen zijn. Mag ik misschien één weerleggende observatie aandragen? Mijn tweede letter (afgewezen door The Lancet) zou in 2021 hebben blootgelegd wat Høeg et al. in 2023 blootlegden in een letter dat op de een of andere manier in The New England Journal of MedicineEen slordige redacteur, denk ik. Misschien is hij of zij geen redacteur meer.
Ik weet zeker dat mijn vijfde afgewezen brief gewoon weer een slecht geschreven tekst was zonder wetenschappelijke waarde. Het had zeker niets te maken met de mogelijkheid dat de brief, samen met de reactie van de auteurs, tot verontrustende bevindingen had kunnen leiden. Dus deel ik mijn brief hier. U mag zelf oordelen. weer: waardig of verdienstelijk?
Om het interessanter te maken, zal ik een analyse toevoegen die in de brief werd genoemd (zonder dat ik de angstaanjagende uitkomst onthulde). Het was echter niet moeilijk om te berekenen. Het artikel toont bewijs voor vaccingerelateerde sterfgevallen – door Covid – binnen twee weken na een injectie bij mensen die eerder besmet waren. Of laat ik het conservatiever stellen: het bewijs is minstens zo goed als het bewijs dat het artikel levert voor de effectiviteit van het vaccin tegen Covid-sterfgevallen in de herfst van 2021.
The Letter
May 15, 2025
Dagboek van infectie of
Naar de redactie
Riedmann et al. rapporteren een doordachte, uitgebreide analyse van het fenomeen gezonde gevaccineerden in Oostenrijk, inclusief een nieuwe benadering.1 Niet-gevaccineerden werden op verschillende variabelen gematcht met gevaccineerden, en de auteurs vergeleken verschillende uitkomsten gedurende twee weken na voltooiing van de verschillende doses. Tabel 3 (artikel) en tabellen S44-S45 (aanvullend document) tonen de resultaten voor totale sterfte, niet-COVID-19-sterfte en COVID-19-sterfte.
Omdat de bias ten opzichte van gezonde gevaccineerden in de loop van de tijd afneemt, zou het interessant zijn om de analyse van de gematchte cohorten uit te breiden naar 4 weken en 8 weken. Talrijke studies hebben de effectiviteit geschat over een periode van één tot twee maanden na vaccinatie, wat soms samenviel met de duur van een COVID-19-golf.
De auteurs noemen een rudimentaire correctiemethode, afgeleid van het idee van aanpassing van de verhouding tussen voorgaande gebeurtenissen.2-5 De hazard ratio voor COVID-19-sterfte wordt gedeeld door de hazard ratio voor niet-COVID-19-sterfte. Hoewel niet perfect, kan het meer inzicht bieden wanneer de follow-up wordt verlengd en het aantal COVID-19-sterfgevallen groter is. Toepassing van de methode op 19 COVID-19-sterfgevallen (Tabel 3, volledige primaire vaccinatie) is nog steeds voldoende om de bias te verwijderen. Na de rudimentaire correctie is de ratio niet langer lager dan 1, ongeacht of er hazard ratio's of rate ratio's worden gebruikt.
Overigens lijkt het erop dat de risicoverhoudingen in de tabellen S44-S45 verkeerdelijk zijn aangeduid als hazard ratio's en aangepaste hazard ratio's.
Hoogachtend,
Eyal Shahar, MD, MPH
Professor Emeritus
Universiteit van Arizona
Referenties:
- Riedmann U, Chalupka A, Richter L, et al. Onderliggende gezondheidsbias bij eerder geïnfecteerde SARS-CoV-2-vaccinatieontvangers: een cohortstudie. Dagboek van infectie of, Volume 90, Nummer 6, 2025, 106497, ISSN 0163-4453, https://doi.org/10.1016/j.jinf.2025.106497
- Tannen RL, Weiner MG, Xie D. Gerepliceerde onderzoeken van twee gerandomiseerde onderzoeken naar ACE-remmers: verdere empirische validatie van de 'prior event rate ratio' om te corrigeren voor ongemeten verstoringen per indicatie. Farmaco-epidemiol Geneesmiddelveiligheid. 2008 juli;17(7):671-85. doi: 10.1002/pds.1584. PMID: 18327852
- Pálinkás A, Sándor J. Effectiviteit van COVID-19-vaccinatie bij het voorkomen van totale sterfte onder volwassenen tijdens de derde golf van de epidemie in Hongarije: landelijke retrospectieve cohortstudie. vaccins (Bazel). 2022 juni 24;10(7):1009. doi: 10.3390/vaccines10071009. PMID: 35891173; PMCID: PMC9319484.
- Atanasov V, Barreto N, Whittle J, et al. Inzicht in de effectiviteit van het COVID-19-vaccin tegen sterfte met behulp van een nieuwe maatstaf: het percentage COVID-oversterfte. vaccins (Bazel). 2023 februari 7;11(2):379. doi: 10.3390/vaccines11020379. PMID: 36851256; PMCID: PMC9959409.
- Shahar E. Over methoden om de bias ten opzichte van gezonde gevaccineerden weg te nemen. In: Onderwerpen in epidemiologie en statistiekAmazon Kindle e-books (2025)
de afwijzing
Twee dagen later kreeg ik een bericht met standaardtekst in mijn inbox.
Manuscriptnummer: YJINF-D-25-00940
Artikeltitel: Brief aan de redacteur
Corresponderende auteur: Emeritus hoogleraar Eyal Shahar
Ingediend bij: Journal of Infection
Geachte emeritus hoogleraar Shahar,
Hartelijk dank voor het indienen van uw manuscript bij het Journal of Infection. Helaas ontvangen we veel meer artikelen dan we ruimte hebben om te publiceren en kunnen we daarom een beperkt aantal inzendingen verwerken. Helaas heeft dit artikel, na beoordeling door de redactie, niet voldoende prioriteit gekregen. Houd er rekening mee dat we het opnieuw indienen van een artikel met een afwijzingsbeslissing niet aanmoedigen.
Het spijt mij dat u een ongunstige beslissing hebt genomen en dat we geen specifiekere redenen kunnen geven voor de afwijzing. Ik hoop dat u in de toekomst uw werk zult blijven indienen bij het Journal of Infection.
Met vriendelijke groet,
Professor Robert Charles Read
editor
Dagboek van infectie of
Ik was licht verrast. Interessant genoeg was de standaardtekst geschreven voor afgewezen manuscripten (artikelen). Hebben ze geen vergelijkbare tekst voor afgewezen brieven? Hoe vaak worden brieven door dit tijdschrift afgewezen? Jouw gok is net zo goed als die van mij. Misschien is het zelfs vergelijkbaar met de mijne.
Analyse
De onderstaande getallen zijn overgenomen uit Tabel 3 in het artikel (versie 2(gecorrigeerd). Dit zijn de gegevens en resultaten waarnaar mijn brief verwijst. De betrouwbaarheidsratio is toegevoegd (mijn berekening). Ik zal later meer over deze statistische index schrijven, maar hoe kleiner het getal, hoe beter de geschatte hazard ratio (HR).
TafelsHazard ratio's (HR) en 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI) voor Covid- en niet-Covid-sterfte, gebaseerd op het aantal vaccindoses in de twee weken na vaccinatie. Controles (niet-gevaccineerd in dat tijdsbestek) werden gekoppeld aan elke groep gevaccineerde personen op basis van leeftijd, geslacht en woonplaats in het verpleeghuis.
De hazard ratio's voor sterfte kwamen van gematchte cohorten, dus vertekening door leeftijd, geslacht en woonplaats in het verpleeghuis werd verwijderd. De niet-gevaccineerden waren ook gematcht op de vaccinatiedatum, dus vertekening door tijdstrends werd vermeden. De resterende vertekening is het fenomeen van gezonde gevaccineerden. Gevaccineerden zijn gemiddeld gezonder dan ongevaccineerden, en daarom wordt verwacht dat hun covid-sterfte lager zal zijn, zelfs als ze een placebo kregen. Je kunt zien dat hun risico op overlijden door niet-covid oorzaken lager was (gevarenverhoudingen < 1). Dat komt doordat ze gezonder waren, niet omdat Covid-vaccins een wondermiddel zijn. Het fenomeen van gezonde gevaccineerden lijkt universeel. Het verdwijnt niet na twee weken.
De auteurs selecteerden echter geen doorgewinterde ongevaccineerden. Ze schrijven: "De ongevaccineerde controlegroep had geen gedocumenteerde vaccinaties tot 14 dagen na de relevante overeenkomende vaccinatiedag."
Dit betekent dat de bias ten aanzien van gezonde gevaccineerden werd geschat ten opzichte van een groep met mensen die later gevaccineerd waren. De werkelijke bias was mogelijk groter.
Terug naar de tabellen hierboven.
Alle hazard ratio's voor Covid-sterfte zijn kleiner dan 1, en ze zijn allemaal bevooroordeeld. Er wordt geen voordeel verwacht in dat tijdsbestek (twee weken). Zoals ik in mijn brief schreef en eldersEr is een methode om de vertekening te verwijderen, die niet perfect is, maar beter dan helemaal geen correctie. Deel de hazard ratio van Covid-sterfte door de hazard ratio van niet-Covid-sterfte.
In dit geval, als de uitslag ongeveer 1 is, is de bias verwijderd. Als de uitslag nog steeds onder de 1 is, is de bias niet volledig verwijderd. Als de uitslag boven de 1 is, moeten we ons zorgen maken. Zien we een verhoogd risico op overlijden dat werd verdoezeld door de bias van gezonde gevaccineerden?
De resultaten worden in de tabel weergegeven.
tafelHazard ratio's: vertekende en gecorrigeerde
Na correctie bedragen de hazard ratio’s voor Covid-sterfte binnen twee weken na de eerste en tweede injectie respectievelijk 1.48 en 1.91.
Is dit de waarheid? Mogelijk. De periode direct na de vaccinatie is riskant voor infectie en overlijden. Ik heb het gezien in gegevens van Israël, Denemarkenen Zweden. Anderen hebben hier ook over geschreven.
Wat de derde injectie betreft (0.29/0.30=0.97), kan ik twee concurrerende verklaringen bieden:
De eerste is kort. De ongelukkige gevaccineerde mensen die vatbaar waren, zijn na één of twee doses overleden. Er waren geen vatbare mensen meer onder degenen die de derde dosis hadden bereikt.
De tweede verklaring is lang. De geschatte hazard ratio voor Covid-sterfte (0.29) is slecht. Deze is gebaseerd op slechts vier gebeurtenissen. Hoe weten we hoe slecht deze is, bijvoorbeeld in vergelijking met de schattingen voor twee doses en één dosis? We berekenen een index die de betrouwbaarheidslimietratio wordt genoemd: de bovengrens gedeeld door de ondergrens. De ratio is 9.7 voor ontvangers van drie doses versus 2.9 (twee doses) en 2.8 (één dosis).
Als je de betrouwbaarheidsratio berekent op basis van vele studies, zoals ik in de loop der jaren heb gedaan, zul je zien dat studies van redelijke omvang een ratio van rond de 2 genereren, en studies van kleine omvang (weinig gebeurtenissen) ratio's van meer dan 5. Dicht bij de 10 krijg je wanneer de gevolgtrekking wordt afgeleid uit vier gebeurtenissen in één categorie. Belangrijker nog, de waarde van een schatting is omgekeerd evenredig met de betrouwbaarheidsratio, niet met "statistische significantie". Ik zal zo meteen uitleggen waarom.
Er zijn miljarden mensen gevaccineerd en we proberen conclusies te trekken uit 19 en 21 gebeurtenissen, omdat het ene na het andere artikel gegevens uit de periode vlak na de vaccinatie uitsloot.
Bovendien kan een uitgebreide follow-up van de gematchte cohorten unieke inzichten bieden in de werkelijke effectiviteit van het vaccin, omdat de niet-gevaccineerden op de vaccinatiedatum gematcht werden. (Vaccinatiecampagnes vielen vaak samen met Covid-golven, wat tot confounding leidde.) De auteurs beschikken over een vrijwel perfecte onderzoeksomgeving: grote cohorten, matching op belangrijke variabelen en gegevens over niet-Covid-sterfgevallen die een basiscorrectie van de bias onder gezonde gevaccineerden mogelijk maken. Maar het is onwaarschijnlijk dat we de gegevens zullen zien, omdat mijn brief ongegrond was. Misschien brengt een andere brief dit ter sprake en wordt die geaccepteerd. Of misschien ook niet.
Ik herhaal mijn conservatieve opmerking aan het begin:
Het bewijs dat ik hier toon, is minstens zo goed als het bewijs voor de effectiviteit van het vaccin tegen Covid-sterfgevallen in de herfst van 2021.
De onderstaande getallen zijn overgenomen uit Tabel 2 in het artikel (versie 2, gecorrigeerd). De betrouwbaarheidsintervalverhouding werd toegevoegd (mijn berekening).
tafelHazard ratio's (HR) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% BI) voor Covid-sterfte volgens het aantal doses in oktober en november 2021 (hoge ziektelast). De referentiegroep is niet gevaccineerd, waardoor de vaccinatiestatus kan worden gewijzigd.
Zoals u kunt zien, is het aantal Covid-doden lager dan in de gematchte cohorten, en zijn de betrouwbaarheidsintervallen aanzienlijk hoger. De betrouwbaarheidsinterval voor drie doses breekt records (20).
Ik hoor de auteurs en lezers al zeggen: "Maar alle bovenstaande schattingen zijn statistisch significant. De bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval ligt onder 1, wat impliceert p-waarde < 0.05.”
Inderdaad. Maar "statistisch significant" is niet wat u waarschijnlijk denkt.
Het gaat niet om de kwaliteit van de schatting.
Een spoedcursus (voor wie geïnteresseerd is in statistiek en taalkunde)
Mijn voorbeeld is gebaseerd op 3 doses (zie tabel hierboven): HR (95% BI): 0.04 (0.01-0.20). De schatting (0.04) is statistisch zeer significant.
tafelHet gebruik en misbruik van ‘statistisch significant’ en een solide alternatief (de betrouwbaarheidslimiet)
Alle beweringen (uitspraken) in de eerste rij van de tabel zijn onwaar – ontegenzeggelijk onwaar. Ze zijn afgeleid van een ongelukkige, diepgewortelde misinterpretatie van "statistisch significant", die historisch-linguïstische wortels heeft.
Toen de term vele jaren geleden werd bedacht, had het bijvoeglijk naamwoord 'significant' een andere betekenis. In het Engels van de late 19e eeuw betekende het dat de schatting betekende (toonde) bewijs tegen de nietigheid. De zin verwees niet naar een intrinsieke kwaliteit van de schattingIn de loop der jaren heeft de hedendaagse betekenis van het woord 'significant' de oorspronkelijke betekenis vervangen, waarbij ten onrechte kwaliteiten aan de schatting zelf werden toegekend (significant, geloofwaardig, betrouwbaar, onwaarschijnlijk dat dit aan toeval te danken is).
Geen van deze interpretaties vindt enige basis in de statistische toets. Het is wensdenken. De verwerping van de nulhypothese is gebaseerd op de schatting (via een toetsingsstatistiek); het verleent de schatting geen enkele geloofwaardigheid. Als we meer willen weten over de willekeurgerelateerde eigenschappen van een schatting, moeten we alleen afgaan op de standaardfout, en de betrouwbaarheidsinterval is triviale wiskunde op basis van de standaardfout. Hoe dichter deze bij 1 ligt, hoe beter de schatting. Een scherpzinnige epidemioloog stelde voor deze index vele jaren geleden, maar soms blijven nieuwe en geldige ideeën lange tijd sluimeren.
Je kunt het taalkundige verhaal in het boek lezen De dame die thee proeft: hoe statistiek de wetenschap in de twintigste eeuw revolutioneerde van David Salsburg. Eén alinea op pagina 98 is een eyeopener.
Epiloog
Er valt nog veel meer te schrijven over dat artikel, dat 72 pagina's aan aanvullende analyses omvat; een deel daarvan werd "gevraagd tijdens het reviewproces". Ik kan me de strijd met vijandige reviewers voorstellen als het gaat om de vooringenomenheid ten aanzien van gezonde gevaccineerden.
Ik heb al ongeveer 100 rijen met gegevens en analyses in een Excel-bestand. (Voorbeeld: de derde dosis was nutteloos, en meer doses waren misschien nog erger geweest.) Moet ik een manuscript naar professor Read sturen, die had gehoopt dat ik mijn werk zou blijven indienen bij de Dagboek van infectie of?
Laat me er over nadenken.
-
Dr. Eyal Shahar is emeritus hoogleraar volksgezondheid in epidemiologie en biostatistiek. Zijn onderzoek richt zich op epidemiologie en methodologie. In de afgelopen jaren heeft Dr. Shahar ook belangrijke bijdragen geleverd aan de onderzoeksmethodologie, vooral op het gebied van causale diagrammen en vooroordelen.
Bekijk alle berichten
