DELEN | AFDRUKKEN | E-MAIL
Hoe effectief is immuniteit na Covid-herstel ten opzichte van vaccinatie? Een Israëlische studie Gazit et al. ontdekten dat gevaccineerden een 27 keer hoger risico op symptomatische infectie hebben dan mensen die genezen zijn van Covid. Tegelijkertijd hadden gevaccineerden negen keer meer kans om in het ziekenhuis opgenomen te worden vanwege Covid. Daarentegen bleek een CDC-studie Bozio et al. beweren dat mensen die genezen zijn van Covid vijf keer meer kans hebben om in het ziekenhuis te worden opgenomen vanwege Covid dan mensen die gevaccineerd zijn. Beide studies kunnen niet kloppen.
Ik heb gewerkt aan vaccinepidemiologie sinds ik bijna twintig jaar geleden als biostatisticus aan de Harvard-faculteit begon. Ik heb nog nooit zo'n grote discrepantie gezien tussen onderzoeken die dezelfde vraag zouden moeten beantwoorden. In dit artikel ontleed ik beide onderzoeken zorgvuldig, beschrijf hoe de analyses verschillen en leg uit waarom het Israëlische onderzoek betrouwbaarder is.
De Israëlische studie
In de Israëlische studie volgden de onderzoekers 673,676 gevaccineerde mensen van wie ze wisten dat ze geen Covid hadden gehad en 62,833 niet-gevaccineerde, met Covid herstelde personen. Een simpele vergelijking van de percentages van latere Covid in deze twee groepen zou misleidend zijn. De gevaccineerden zijn waarschijnlijk ouder en daardoor vatbaarder voor symptomatische ziekte, wat de met Covid herstelde groep een oneerlijk voordeel geeft. Tegelijkertijd ontving de typische gevaccineerde patiënt het vaccin lang nadat de typische met Covid herstelde patiënt ziek werd. De meeste met Covid herstelde patiënten raakten besmet voordat het vaccin überhaupt beschikbaar was. Omdat de immuniteit na verloop van tijd afneemt, zou dit feit de gevaccineerde groep een oneerlijk voordeel geven.
Om een eerlijke en onbevooroordeelde vergelijking te maken, moeten onderzoekers patiënten uit de twee groepen matchen op leeftijd en tijd sinds vaccinatie/ziekte. Dat is precies wat de auteurs van het onderzoek deden, ook op geslacht en geografische locatie.
Voor de primaire analyse identificeerden de auteurs van het onderzoek een cohort met 16,215 personen die waren hersteld van Covid en 16,215 gematchte personen die waren gevaccineerd. De auteurs volgden deze cohorten in de loop van de tijd om te bepalen hoeveel een volgende symptomatische Covid-ziektediagnose hadden.
Uiteindelijk kregen 191 patiënten in de gevaccineerde groep en 8 in de groep die hersteld was van Covid symptomatische Covid-ziekte. Deze aantallen betekenen dat de gevaccineerden 191/8 = 23 keer meer kans hadden op een daaropvolgende symptomatische ziekte dan de groep die hersteld was van Covid. Na correctie van de statistische analyse voor comorbiditeiten in een logistische regressieanalyse, maten de auteurs een relatief risico van 27 met een 95%-betrouwbaarheidsinterval van 13 tot 57 keer meer kans voor de gevaccineerden.
De studie keek ook naar ziekenhuisopnames voor Covid; acht in de gevaccineerde groep en één in de groep die hersteld was van Covid. Deze cijfers impliceren een relatief risico van 8 (95% BI: 1-65). Er waren geen sterfgevallen in beide groepen, wat aantoont dat zowel het vaccin als de natuurlijke immuniteit een uitstekende bescherming bieden tegen sterfte.
Dit is een rechttoe rechtaan en goed uitgevoerd epidemiologisch cohortonderzoek dat gemakkelijk te begrijpen en te interpreteren is. De auteurs hebben de belangrijkste bron van vooroordelen aangepakt door middel van matching. Een mogelijke vooringenomenheid die ze niet hebben aangepakt (omdat het een uitdaging is om te doen) is dat mensen met eerdere Covid mogelijk in het verleden eerder zijn blootgesteld door werk of andere activiteiten. Omdat ze in het verleden meer kans hadden om te worden blootgesteld, is de kans ook groter dat ze tijdens de follow-upperiode zijn blootgesteld. Dat zou leiden tot een onderschatting van de relatieve risico's ten gunste van vaccinatie. Er kan ook een verkeerde classificatie zijn als sommige van de gevaccineerden onbewust Covid hadden. Dat zou ook leiden tot een onderschatting.
De CDC-studie
De CDC-studie creëerde geen cohort van mensen om in de loop van de tijd te volgen. In plaats daarvan identificeerden ze mensen die in het ziekenhuis waren opgenomen met Covid-achtige symptomen, en vervolgens evalueerden ze hoeveel van hen positief versus negatief testten op Covid. Van de gevaccineerden testte 5% positief, terwijl dit 9% was onder degenen die hersteld waren van Covid. Wat betekent dit?
Hoewel de auteurs het niet noemen, nemen ze een de facto case-control ontwerp. Hoewel niet zo sterk als een cohortonderzoek, is dit een gevestigde epidemiologische opzet. De eerste studies om aan te tonen dat roken het risico op longkanker verhoogt, werd een case-control design gebruikt. Ze vergeleken gehospitaliseerde patiënten met longkanker en vonden meer rokers in die groep dan niet-kankerpatiënten, die als controle dienden. Merk op dat als ze de controlegroep hadden beperkt tot mensen met (bijvoorbeeld) hartaanvallen, ze een andere vraag hadden beantwoord: of roken een grotere risicofactor is voor longkanker dan voor hartaanvallen. Aangezien roken een risicofactor is voor beide ziekten, zou een dergelijke risicoschatting verschillen van de gevonden risicofactor.
In de CDC-studie over Covid-immuniteit zijn de gevallen die patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor de ziekte van Covid, met zowel Covid-achtige symptomen als een positieve test. Dat is gepast. De controles moeten een representatieve steekproef vormen uit de populatie waaruit de Covid-patiënten afkomstig zijn. Helaas is dat niet het geval, aangezien Covid-negatieve mensen met Covid-achtige symptomen, zoals longontsteking, doorgaans ouder en kwetsbaarder zijn met comorbiditeiten. Ze hebben ook meer kans om te worden ingeënt.
Stel dat we wilden weten of de uitrol van het vaccin met succes niet alleen de oude, maar ook kwetsbare mensen met comorbiditeiten bereikt. In dat geval zouden we een voor leeftijd gecorrigeerde cohortstudie kunnen uitvoeren om te bepalen of de gevaccineerden meer kans hadden om in het ziekenhuis te worden opgenomen voor niet-Covid-luchtwegproblemen zoals longontsteking. Dat zou een interessante studie zijn om te doen.
Het probleem is dat de CDC-studie noch de directe vraag beantwoordt of vaccinatie of Covid-herstel beter is in het verminderen van het risico op een daaropvolgende Covid-ziekte, noch of de uitrol van het vaccin met succes de kwetsbaren heeft bereikt. In plaats daarvan wordt gevraagd welke van deze twee de grootste effectgrootte heeft. Het antwoordt of vaccinatie of Covid-herstel meer gerelateerd is aan Covid-hospitalisatie of dat het meer gerelateerd is aan andere respiratoire ziekenhuisopnames.
Laten we eens naar de cijfers kijken. Van de 413 gevallen (d.w.z. Covid-positieve patiënten) waren er 324 gevaccineerd, terwijl 89 Covid-herstelden. Dat betekent niet dat de gevaccineerden een hoger risico lopen, aangezien er mogelijk meer van hen zijn. Om deze cijfers in context te plaatsen, moeten we weten hoeveel mensen in de achtergrondpopulatie gevaccineerd waren versus degenen die Covid-herstelden. De studie verstrekt of gebruikt deze cijfers niet, hoewel ze wel beschikbaar zijn bij ten minste enkele van de datapartners, waaronder HealthPartners en Kaiser Permanente. In plaats daarvan gebruiken ze Covid-negatieve patiënten met Covid-achtige symptomen als hun controlegroep, waarvan er 6,004 gevaccineerd waren en 931 Covid-herstelden. Met deze cijfers in de hand kunnen we een ongecorrigeerde odds ratio van 1.77 berekenen (niet gerapporteerd in het artikel). Na covariaatcorrecties bedraagt de odds ratio 5.49 (95% BI: 2.75-10.99).
Als we de covariaten even buiten beschouwing laten, zullen we de ongecorrigeerde cijfers ter illustratie nader bekijken. Het artikel vermeldt niet hoeveel gevaccineerde en van Covid herstelde mensen er zijn in de bevolking die risico lopen op ziekenhuisopname met Covid-achtige symptomen. Als er 931,000 van Covid herstelde en 6,004,000 gevaccineerde personen (87%) waren, dan zijn de verhoudingen hetzelfde als onder de controlegroepen en zijn de resultaten geldig. Als er daarentegen (bijvoorbeeld) 931,000 van Covid herstelde en 3,003,000 gevaccineerde personen (76%) waren, dan zou de odds ratio 0.89 zijn in plaats van 1.77. Er is geen manier om de waarheid te achterhalen zonder die basisbevolkingsaantallen, tenzij men bereid is aan te nemen dat degenen die in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege Covid-achtige symptomen zonder Covid te hebben, representatief zijn voor de achtergrondbevolking, wat waarschijnlijk niet het geval is.
Met een achtergrondpopulatie om een cohort te definiëren, moet men nog steeds corrigeren voor leeftijd en andere covariabelen zoals in de Israëlische studie. Sommigen beweren dat de Covid-negatieve ziekenhuispatiënten met Covid-achtige symptomen een geschikte controlegroep zijn omdat ze een meer representatieve steekproef vormen van de populatie die risico loopt op Covid-hospitalisatie. Dat kan gedeeltelijk waar zijn in vergelijking met een niet-gecorrigeerde analyse, maar het argument is onjuist omdat het niet ingaat op de kern van de relevante medische vraag die wordt gesteld. Er is zowel een relatie tussen gevaccineerd/hersteld worden en Covid-hospitalisatie als een relatie tussen gevaccineerd/hersteld worden en niet-Covid-hospitalisatie. In plaats van de eerste te evalueren, die van intens belang is voor het gezondheidsbeleid, evalueert de CDC-studie het contrast tussen de twee, wat niet bijzonder interessant is.
De CDC-studie corrigeert voor covariaten zoals leeftijd, maar de procedure lost dit fundamentele statistische probleem niet op en kan het zelfs verergeren. Kwetsbare mensen zijn vaker gevaccineerd, terwijl actieve mensen vaker hersteld zijn van Covid, en voor geen van beide is correct gecorrigeerd. Met de contrastanalyse is er ook meer confounding waarvoor gecorrigeerd moet worden: zowel de confounding gerelateerd aan de blootstellingen en Covid-ziekenhuisopnames als de confounding gerelateerd aan de blootstellingen en niet-Covid-ziekenhuisopnames. Dit vergroot de kans op vertekende resultaten.
Hoewel dit niet het grootste probleem is, is er nog een ander merkwaardig feit over het artikel. Covariaataanpassingen zullen de puntschattingen doorgaans enigszins veranderen, maar het is ongebruikelijk om een verandering te zien die zo groot is als die van 1.77 naar 5.49 die werd waargenomen in de CDC-studie. Hoe kan dit worden verklaard? Het moet komen doordat sommige covariaten sterk verschillen tussen de gevallen en de controles. Er zijn er minstens twee. Terwijl 78% van de gevaccineerden ouder is dan 65, is 55% van de herstelde Covid-patiënten jonger dan 65. Nog zorgwekkender is het feit dat 96% van de gevaccineerden in de zomermaanden juni tot en met augustus in het ziekenhuis werd opgenomen, terwijl 69% van de herstelde Covid-patiënten in de winter- en lentemaanden van januari tot en met mei in het ziekenhuis werd opgenomen. Dergelijke ongebalanceerde covariaten kunnen meestal het beste worden gecorrigeerd met behulp van matching, zoals in de Israëlische studie.
Epidemiologen vertrouwen doorgaans op case-control-onderzoeken wanneer gegevens voor een heel cohort niet beschikbaar zijn. In de voedingsepidemiologie vergelijken onderzoekers bijvoorbeeld vaak de eetgewoonten van patiënten met een ziekte van belang met een steekproef van representatieve gezonde controles. Het volgen van de eetgewoonten van een cohort gedurende lange perioden is te onpraktisch en kostbaar, dus een op vragenlijsten gebaseerde case-control studie is efficiënter. Voor deze immuniteitsstudie is er geen reden voor een case-control studie, aangezien cohortgegevens beschikbaar zijn van meerdere CDC-gegevenspartners. Het is verrassend dat CDC dit case-control-ontwerp heeft gekozen in plaats van het minder bevooroordeelde cohort-ontwerp dat door de Israëlische auteurs is geselecteerd. Een dergelijke analyse zou de interessante vraag beantwoorden en mogelijk een ander resultaat hebben opgeleverd dat meer in overeenstemming was met het Israëlische onderzoek.
Moeten mensen die hersteld zijn van Covid gevaccineerd worden?
De Israëlische studie vergeleek ook Covid-herstellende personen met en zonder het vaccin. Beide groepen hadden een zeer laag Covid-risico, maar de gevaccineerden hadden een 35% lager risico op symptomatische ziekte (95% BI: 65% lager tot 25% hoger), wat zou kunnen wijzen op een lager risico op ziekenhuisopnames. Hoewel statistisch niet significant, kunnen vaccins enige extra bescherming bieden bovenop de reeds sterke bescherming van natuurlijke immuniteit. Indien bevestigd door andere studies, is het dan een kwestie van voor- en nadelen, waarbij ook rekening wordt gehouden met de bijwerkingen van het vaccin. Voor een persoon met een hoog risico is een vermindering van 35% een significant voordeel, hoewel veel minder dan de werkzaamheid van het vaccin voor degenen die geen Covid hebben gehad. Voor een persoon met een laag risico, waartoe de meeste mensen met natuurlijke immuniteit behoren, is een risicovermindering van 35% marginaler in termen van absoluut risico.
Ter illustratie van dit concept: een dagelijks brouwsel dat het risico op kanker met 35% vermindert, zou een wondermiddel van enorm belang zijn dat iedereen zou moeten nemen, zelfs als het vreselijk smaakte. Aan de andere kant zou een omslachtig loopapparaat dat het risico om door bliksem te worden gedood met 35% vermindert, niet aantrekkelijk zijn. Het risico is al minuscuul zonder het apparaat. Dit voorbeeld illustreert hoe belangrijk het is om niet alleen naar relatieve risico's te kijken, maar ook naar absolute en toerekenbare risico's.
Conclusies
Wat betreft mensen die van Covid genezen zijn, zijn er twee belangrijke kwesties op het gebied van de volksgezondheid. 1. Zouden mensen die van Covid genezen zijn er baat bij hebben om ook gevaccineerd te worden? 2. Moeten er vaccinatiepaspoorten en -mandaten komen die vaccinatie verplichten om te kunnen werken en deel te kunnen nemen aan de maatschappij?
De CDC-studie ging niet in op de eerste vraag, terwijl de Israëlische studie een klein maar niet statistisch significant voordeel liet zien bij het verminderen van symptomatische Covid-ziekte. Toekomstige studies zullen hopelijk meer licht op deze kwestie werpen.
Op basis van het solide bewijs uit de Israëlische studie hebben mensen die genezen zijn van Covid een sterkere en langduriger immuniteit tegen Covid dan gevaccineerden. Er is dus geen reden om hen te verbieden deel te nemen aan activiteiten die wel zijn toegestaan voor gevaccineerden. Sterker nog, het is discriminerend.
Veel van de herstelde Covid-patiënten werden tijdens het hoogtepunt van de pandemie, voordat er vaccins beschikbaar waren, blootgesteld aan het virus als essentiële werkers. Ze hielden de rest van de samenleving draaiende door voedsel te verwerken, goederen te bezorgen, schepen te lossen, vuilnis op te halen, de straten te bewaken, het elektriciteitsnet te onderhouden, branden te blussen en voor ouderen en zieken te zorgen, om er maar een paar te noemen.
Ze worden nu ontslagen en uitgesloten ondanks een sterkere immuniteit dan de gevaccineerde thuiswerkende beheerders die hen ontslaan.
-
Martin Kulldorff is epidemioloog en biostatisticus. Hij is Professor of Medicine aan de Harvard University (met verlof) en een Fellow aan de Academy of Science and Freedom. Zijn onderzoek richt zich op uitbraken van infectieziekten en het monitoren van vaccin- en medicijnveiligheid, waarvoor hij de gratis software SaTScan, TreeScan en RSequential heeft ontwikkeld. Medeauteur van de Great Barrington Declaration.
Bekijk alle berichten
