Een overzicht en autopsie van twee COVID-immuniteitsonderzoeken

Hoe effectief is immuniteit na Covid-herstel ten opzichte van vaccinatie? Een Israëlische studie door Gazit et al. ontdekte dat de gevaccineerden een 27 keer hoger risico op symptomatische infectie hebben dan de herstelde Covid. Tegelijkertijd hadden de gevaccineerden negen keer meer kans om in het ziekenhuis te worden opgenomen voor Covid. In tegenstelling, een CDC-studie door Bozio et al. beweert dat de herstelde Covid-patiënten vijf keer meer kans hebben om voor Covid in het ziekenhuis te worden opgenomen dan de gevaccineerde. Beide onderzoeken kunnen niet kloppen. 

Ik heb gewerkt aan vaccinepidemiologie sinds ik bijna twintig jaar geleden als biostatisticus aan de Harvard-faculteit begon. Ik heb nog nooit zo'n grote discrepantie gezien tussen onderzoeken die dezelfde vraag zouden moeten beantwoorden. In dit artikel ontleed ik beide onderzoeken zorgvuldig, beschrijf hoe de analyses verschillen en leg uit waarom het Israëlische onderzoek betrouwbaarder is. 

De Israëlische studie

In de Israëlische studie volgden de onderzoekers 673,676 gevaccineerde mensen waarvan ze wisten dat ze geen Covid hadden gehad en 62,833 niet-gevaccineerde Covid-herstelde personen. Een eenvoudige vergelijking van de percentages van daaropvolgende Covid in deze twee groepen zou misleidend zijn. De gevaccineerden zijn waarschijnlijk ouder en dus vatbaarder voor symptomatische ziekte, waardoor de herstelde Covid-groep een oneerlijk voordeel krijgt. Tegelijkertijd ontving de typische gevaccineerde patiënt het vaccin lang nadat de typische Covid-herstelde patiënt ziek werd. De meeste van Covid herstelde patiënten kregen de infectie voordat het vaccin zelfs maar beschikbaar was. Omdat de immuniteit na verloop van tijd afneemt, zou dit een oneerlijk voordeel opleveren voor de gevaccineerde groep. 

Om een ​​eerlijke en onbevooroordeelde vergelijking te maken, moeten onderzoekers patiënten uit de twee groepen matchen op leeftijd en tijd sinds vaccinatie/ziekte. Dat is precies wat de auteurs van het onderzoek deden, ook op geslacht en geografische locatie.  

Voor de primaire analyse identificeerden de auteurs van het onderzoek een cohort met 16,215 personen die waren hersteld van Covid en 16,215 gematchte personen die waren gevaccineerd. De auteurs volgden deze cohorten in de loop van de tijd om te bepalen hoeveel een volgende symptomatische Covid-ziektediagnose hadden. 

Uiteindelijk kregen 191 patiënten in de gevaccineerde groep en 8 in de Covid herstelde groep symptomatische Covid-ziekte. Deze cijfers betekenen dat de gevaccineerden 191/8 = 23 keer meer kans hadden op een volgende symptomatische ziekte dan de Covid herstelde. Na aanpassing van de statistische analyse voor comorbiditeiten in een logistische regressieanalyse, maten de auteurs een relatief risico van 27 met een 95% betrouwbaarheidsinterval tussen 13 en 57 keer meer kans voor de gevaccineerden. 

In de studie werd ook gekeken naar ziekenhuisopnames door Covid; acht waren in de gevaccineerde groep en één onder de Covid herstelde. Deze cijfers impliceren een relatief risico van 8 (95% BI: 1-65). Er waren geen sterfgevallen in beide groepen, wat aantoont dat zowel het vaccin als de natuurlijke immuniteit uitstekende bescherming bieden tegen sterfte. 

Dit is een rechttoe rechtaan en goed uitgevoerd epidemiologisch cohortonderzoek dat gemakkelijk te begrijpen en te interpreteren is. De auteurs hebben de belangrijkste bron van vooroordelen aangepakt door middel van matching. Een mogelijke vooringenomenheid die ze niet hebben aangepakt (omdat het een uitdaging is om te doen) is dat mensen met eerdere Covid mogelijk in het verleden eerder zijn blootgesteld door werk of andere activiteiten. Omdat ze in het verleden meer kans hadden om te worden blootgesteld, is de kans ook groter dat ze tijdens de follow-upperiode zijn blootgesteld. Dat zou leiden tot een onderschatting van de relatieve risico's ten gunste van vaccinatie. Er kan ook een verkeerde classificatie zijn als sommige van de gevaccineerden onbewust Covid hadden. Dat zou ook leiden tot een onderschatting. 

De CDC-studie

De CDC-studie creëerde geen cohort van mensen om in de loop van de tijd te volgen. In plaats daarvan identificeerden ze mensen die in het ziekenhuis waren opgenomen met Covid-achtige symptomen, en vervolgens evalueerden ze hoeveel van hen positief of negatief testten voor Covid. Van de gevaccineerden testte 5% positief, terwijl het 9% was van de herstelde Covid. Wat betekent dit? 

Hoewel de auteurs het niet noemen, nemen ze een de facto case-control ontwerp. Hoewel niet zo sterk als een cohortonderzoek, is dit een gevestigde epidemiologische opzet. De eerste studies om aan te tonen dat roken het risico op longkanker verhoogt, werd een case-control design gebruikt. Ze vergeleken gehospitaliseerde patiënten met longkanker en vonden meer rokers in die groep dan niet-kankerpatiënten, die als controle dienden. Merk op dat als ze de controlegroep hadden beperkt tot mensen met (bijvoorbeeld) hartaanvallen, ze een andere vraag hadden beantwoord: of roken een grotere risicofactor is voor longkanker dan voor hartaanvallen. Aangezien roken een risicofactor is voor beide ziekten, zou een dergelijke risicoschatting verschillen van de gevonden risicofactor.  

In de CDC-studie over Covid-immuniteit zijn de gevallen die patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor de ziekte van Covid, met zowel Covid-achtige symptomen als een positieve test. Dat is gepast. De controles moeten een representatieve steekproef vormen uit de populatie waaruit de Covid-patiënten afkomstig zijn. Helaas is dat niet het geval, aangezien Covid-negatieve mensen met Covid-achtige symptomen, zoals longontsteking, doorgaans ouder en kwetsbaarder zijn met comorbiditeiten. Ze hebben ook meer kans om te worden ingeënt. 

Stel dat we wilden weten of de uitrol van het vaccin met succes niet alleen de oude, maar ook kwetsbare mensen met comorbiditeiten bereikt. In dat geval zouden we een voor leeftijd gecorrigeerde cohortstudie kunnen uitvoeren om te bepalen of de gevaccineerden meer kans hadden om in het ziekenhuis te worden opgenomen voor niet-Covid-luchtwegproblemen zoals longontsteking. Dat zou een interessante studie zijn om te doen. 

Het probleem is dat de CDC-studie noch de directe vraag beantwoordt of vaccinatie of Covid-herstel beter is in het verminderen van het risico op een daaropvolgende Covid-ziekte, noch of de uitrol van het vaccin met succes de kwetsbaren heeft bereikt. In plaats daarvan wordt gevraagd welke van deze twee de grootste effectgrootte heeft. Het antwoordt of vaccinatie of Covid-herstel meer gerelateerd is aan Covid-hospitalisatie of dat het meer gerelateerd is aan andere respiratoire ziekenhuisopnames. 

Laten we naar de cijfers kijken. Van de 413 gevallen (dwz Covid-positieve patiënten) werden er 324 gevaccineerd, terwijl 89 Covid hersteld waren. Dat betekent niet dat de gevaccineerden een hoger risico lopen, omdat het er mogelijk meer zijn. Om deze cijfers in context te plaatsen, moeten we weten hoeveel in de achtergrondpopulatie werden gevaccineerd versus Covid hersteld. De studie verstrekt of gebruikt die cijfers niet, hoewel ze beschikbaar zijn bij ten minste enkele van de gegevenspartners, waaronder HealthPartners en Kaiser Permanente. In plaats daarvan gebruiken ze Covid-negatieve patiënten met Covid-achtige symptomen als hun controlegroep, waarvan er 6,004 werden gevaccineerd en 931 Covid herstelden. Met deze cijfers in de hand kunnen we een ongecorrigeerde odds ratio van 1.77 berekenen (niet vermeld in de krant). Na covariabele aanpassingen wordt de odds ratio 5.49 (95% BI: 2.75-10.99). 

Covariaten negerend voor het moment, zullen we de niet-gecorrigeerde getallen in meer detail bekijken voor illustratieve doeleinden. De krant vermeldt niet hoeveel gevaccineerde en herstelde Covid-mensen er in de bevolking zijn die risico lopen op ziekenhuisopname met Covid-achtige symptomen. Als er 931,000 Covid waren hersteld en 6,004,000 gevaccineerd (87%), dan zijn de verhoudingen hetzelfde als bij de controles en zijn de resultaten geldig. Als er in plaats daarvan (zeg) 931,000 Covid hersteld en 3,003,000 gevaccineerd waren (76%), dan zou de odds ratio 0.89 zijn in plaats van 1.77. Er is geen manier om de waarheid te kennen zonder die basispopulatieaantallen, tenzij men bereid is aan te nemen dat degenen die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor Covid-achtige symptomen zonder Covid te hebben, representatief zijn voor de achtergrondpopulatie, wat waarschijnlijk niet het geval is. 

Met een achtergrondpopulatie om een ​​cohort te definiëren, moet men nog steeds corrigeren voor leeftijd en andere covariabelen zoals in de Israëlische studie. Sommigen beweren dat de Covid-negatieve ziekenhuispatiënten met Covid-achtige symptomen een geschikte controlegroep zijn omdat ze een meer representatieve steekproef vormen van de populatie die risico loopt op Covid-hospitalisatie. Dat kan gedeeltelijk waar zijn in vergelijking met een niet-gecorrigeerde analyse, maar het argument is onjuist omdat het niet ingaat op de kern van de relevante medische vraag die wordt gesteld. Er is zowel een relatie tussen gevaccineerd/hersteld worden en Covid-hospitalisatie als een relatie tussen gevaccineerd/hersteld worden en niet-Covid-hospitalisatie. In plaats van de eerste te evalueren, die van intens belang is voor het gezondheidsbeleid, evalueert de CDC-studie het contrast tussen de twee, wat niet bijzonder interessant is. 

De CDC-studie corrigeert voor covariaten zoals leeftijd, maar de procedure lost dit fundamentele statistische probleem niet op en kan het zelfs verergeren. Kwetsbare mensen hebben meer kans om te worden gevaccineerd, terwijl actieve mensen meer kans hebben op Covid-herstel, en voor geen van beide is goed aangepast. Met de contrastanalyse is er ook meer confounding waarvoor gecorrigeerd moet worden: zowel de confounding gerelateerd aan de blootstellingen en Covid-hospitalisaties als de confounding gerelateerd aan de blootstellingen en niet-Covid-hospitalisaties. Dit vergroot de kans op vertekende resultaten. 

Hoewel dit niet het grootste probleem is, is er nog een ander merkwaardig feit over de krant. Covariabele aanpassingen zullen de puntschattingen doorgaans enigszins veranderen, maar het is ongebruikelijk om een ​​verandering te zien die zo groot is als die van 1.77 naar 5.49 die werd waargenomen in de CDC-studie. Hoe is dit te verklaren? Het moet zijn omdat sommige covariaten erg verschillen tussen de cases en controles. Het zijn er minstens twee. Terwijl 78% van de gevaccineerden ouder is dan 65 jaar, is 55% van de herstelde Covid-patiënten jonger dan 65 jaar. Nog zorgwekkender is het feit dat 96% van de gevaccineerden tijdens de zomermaanden van juni tot augustus in het ziekenhuis werd opgenomen, terwijl 69% van de Herstelde Covid werden in de winter- en lentemaanden van januari tot mei opgenomen in het ziekenhuis. Dergelijke ongebalanceerde covariaten kunnen meestal het beste worden aangepast voor het gebruik van matching, zoals in de Israëlische studie.

Epidemiologen vertrouwen doorgaans op case-control-onderzoeken wanneer gegevens voor een heel cohort niet beschikbaar zijn. In de voedingsepidemiologie vergelijken onderzoekers bijvoorbeeld vaak de eetgewoonten van patiënten met een ziekte van belang met een steekproef van representatieve gezonde controles. Het volgen van de eetgewoonten van een cohort gedurende lange perioden is te onpraktisch en kostbaar, dus een op vragenlijsten gebaseerde case-control studie is efficiënter. Voor deze immuniteitsstudie is er geen reden voor een case-control studie, aangezien cohortgegevens beschikbaar zijn van meerdere CDC-gegevenspartners. Het is verrassend dat CDC dit case-control-ontwerp heeft gekozen in plaats van het minder bevooroordeelde cohort-ontwerp dat door de Israëlische auteurs is geselecteerd. Een dergelijke analyse zou de interessante vraag beantwoorden en mogelijk een ander resultaat hebben opgeleverd dat meer in overeenstemming was met het Israëlische onderzoek. 

Moet de herstelde Covid worden ingeënt?

De Israëlische studie vergeleek ook Covid hersteld met en zonder het vaccin. Beide groepen hadden een zeer laag Covid-risico, maar de gevaccineerden hadden een 35% lager risico op symptomatische ziekte (95% BI: 65% lager tot 25% hoger), wat erop zou kunnen wijzen dat er ook een lager risico is op ziekenhuisopnames. Hoewel niet statistisch significant, kunnen vaccins enige extra bescherming bieden boven de toch al sterke bescherming tegen natuurlijke immuniteit. Als dit door andere onderzoeken wordt bevestigd, is het een kwestie van voordelen en risico's, waarbij ook rekening wordt gehouden met bijwerkingen van het vaccin. Voor een persoon met een hoog risico is een vermindering van 35% een aanzienlijk voordeel, hoewel veel minder dan de werkzaamheid van het vaccin voor degenen die geen Covid hebben gehad. Voor een persoon met een laag risico, waaronder de meeste mensen met natuurlijke immuniteit, is een risicovermindering van 35% marginaal in termen van absoluut risico. 

Ter illustratie van dit concept: een dagelijks brouwsel dat het risico op kanker met 35% vermindert, zou een wondermiddel van enorm belang zijn dat iedereen zou moeten nemen, zelfs als het vreselijk smaakte. Aan de andere kant zou een omslachtig loopapparaat dat het risico om door bliksem te worden gedood met 35% vermindert, niet aantrekkelijk zijn. Het risico is al minuscuul zonder het apparaat. Dit voorbeeld illustreert hoe belangrijk het is om niet alleen naar relatieve risico's te kijken, maar ook naar absolute en toerekenbare risico's. 

Conclusies

Wat betreft de herstelde Covid, zijn er twee belangrijke volksgezondheidsproblemen. 1. Zou de herstelde Covid er baat bij hebben om ook gevaccineerd te worden? 2. Moeten er vaccinpaspoorten en -mandaten komen die vereisen dat ze worden gevaccineerd om te kunnen werken en deelnemen aan de samenleving? 

De CDC-studie ging niet in op de eerste vraag, terwijl de Israëlische studie een klein maar niet statistisch significant voordeel liet zien bij het verminderen van symptomatische Covid-ziekte. Toekomstige studies zullen hopelijk meer licht op deze kwestie werpen. 

Op basis van het solide bewijs van de Israëlische studie hebben de herstelde Covid-patiënten een sterkere en langdurigere immuniteit tegen de Covid-ziekte dan de gevaccineerde. Er is dus geen reden om hen te weerhouden van activiteiten die zijn toegestaan ​​voor de gevaccineerden. Sterker nog, het is discriminerend. 

Veel van de herstelde Covid-patiënten werden blootgesteld aan het virus als essentiële werknemers tijdens het hoogtepunt van de pandemie voordat vaccins beschikbaar waren. Ze hielden de rest van de samenleving overeind door voedsel te verwerken, goederen te leveren, schepen te lossen, vuilnis op te halen, de straten te bewaken, het elektriciteitsnet te onderhouden, branden te blussen en voor ouderen en zieken te zorgen, om er maar een paar te noemen. 

Ze worden nu ontslagen en uitgesloten ondanks een sterkere immuniteit dan de gevaccineerde thuiswerkende beheerders die hen ontslaan.