DELEN | AFDRUKKEN | E-MAIL
Preambule
De natuurlijke thuisbasis voor dit werk is een biomedisch tijdschrift. De kans dat een artikel door een regulier tijdschrift wordt geaccepteerd, is echter nihil. Waarom? Omdat de resultaten, zoals de titel al aangeeft, wereldschokkend zijn.
Dit bericht is technisch, maar de inleiding niet. Voor de niet-academische lezer dient de inleiding twee doelen: 1) een interessant verhaal delen over de ontwikkeling van dit werk; 2) een eenvoudige samenvatting geven van wat ik heb gevonden.
Blijf dus in ieder geval tot en met dit gedeelte bij me.
Hoewel ik meer dan 200 wetenschappelijke publicaties heb, waren er maar een paar echt innovatief in de zin van een creatief idee dat tot een interessante ontdekking leidde. De meeste waren weinig inspirerende, 'normale' wetenschap. Ik heb me vaak afgevraagd hoe die zeldzame gevallen ontstonden, en achteraf gezien was het nooit een kwestie van lang nadenken. Het was eerder een onverklaarbare vonk, een moment waarop uit het niets een idee in me opkwam, of een paar losse eindjes met elkaar verbonden raakten. Dit werk had iets van beide.
Ik heb de resultaten van het Pfizer-onderzoek nooit vertrouwd. Die effectiviteit van 95% tegen een luchtweginfectie was te mooi om waar te zijn – ongekend in de context van een virale luchtweginfectie. Ik kon echter niet voorspellen wat er mis was gegaan.
Werken aan een recente postIk concludeerde dat de oorzaak de vaststelling van de gevallen moest zijn. Om welke reden dan ook zijn veel gevallen gemist in de vaccinatiegroep en daarom kunnen de oorspronkelijke resultaten niet worden vertrouwd. Is er een andere manier om de werkelijke effectiviteit tegen symptomatische infectie te schatten op basis van de onderzoeksgegevens? "Waarschijnlijk niet" is het verwachte antwoord.
Toevallig ontdekte ik een ander document over het Pfizer-onderzoek, getiteld "Final Full Clinical Study Report". In dat uitgebreide document nam Pfizer schattingen op van de effectiviteit tegen asymptomatische infectie, die gebaseerd waren op een bloedtest bij alle deelnemers (anti-N-antilichamen).
Is er een manier om de effectiviteit tegen symptomatische infecties te schatten op basis van de effectiviteit tegen asymptomatische infecties??
Dat was de aanleiding: een vraag stellen die twee losse eindjes met elkaar verbond. Het beantwoorden ervan was niet zo moeilijk. Simpel rekenwerk.
Elke analyse is gebaseerd op bepaalde premissen of aannames. Hier had ik er twee nodig:
Ten eerste ging ik ervan uit dat het vaccin een infectie niet voorkomt. Het voorkomt mogelijk alleen symptomen bij een infectie. Deze aanname is nu algemeen aanvaard en ik kon deze indirect aantonen in de onderzoeksgegevens.
Mijn tweede aanname had betrekking op de verdeling van infecties tussen asymptomatisch en symptomatisch. Er zijn gegevens over dit onderwerp, waaronder gegevens die ik uit het onderzoek heb kunnen halen.
De rest van het werk bestond uit niet meer dan een eenvoudige vergelijking die ik uit een oud artikel had geleend en een paar rijen in een Excel-bestand, die ik aan het eind zal laten zien.
Ik had beloofd een spoiler te geven:
Van meer dan een half dozijn verschillende berekeningen resulteerde één in nul effectiviteit, één in 50%, en alle anderen — tot 25%. We moeten de meerderheid volgen: het was niet meer dan 25%. En dat is voordat het afneemt…
Bronnen van gegevens
Om gegevens over asymptomatische en symptomatische infecties te combineren, moest ik een relevant tijdsinterval vinden waarin beide soorten gegevens beschikbaar waren. Dit was tussen dosis 2 (toegediend 21 dagen na dosis 1) en een maand later, een periode waarin de gerapporteerde effectiviteit tussen 90.5% en 94.8% lag.
Er waren twee bronnen voor de gegevens: de beroemde papier in the New England Journal of Medicine en het Pfizer-document dat ik in de inleiding noemde, dat vermoedelijk bij de FDA is ingediend. Hieronder vindt u screenshots van de gegevens die ik heb gebruikt. Er zijn rode rechthoeken toegevoegd.
Bron: The New England Journal of Medicine
Bron: een Pfizer-document getiteld “Final Full Clinical Study Report”
Voorlopige analyse
De starttabel is eenvoudig: het aantal gevallen van symptomatische infectie en asymptomatische infectie in de twee armen van de studie binnen één maand na de tweede dosis.
De getallen in de rechterkolom zijn overgenomen uit tabel 36 hierboven. Het getal 4 is gebaseerd op de grafiek en het getal 90 is geschat op basis van de tabel eronder: 21 gevallen in 7 dagen tussen dosis 2 en dag 6 (dag 7 behoort tot de volgende categorie). Dat zijn 3 gevallen per dag en 90 gevallen in 30 dagen. We krijgen een vergelijkbare schatting door uit te gaan van 275 gevallen in ongeveer 100 dagen, gegeven een constante helling.
De frequentie van asymptomatische infecties in de placebogroep is ongeveer 50%, wat redelijk is. Schattingen in de literatuur variëren van een derde tot de helft van alle infecties. Zowel 50% als 30% worden later in de berekening gebruikt.
Zoals ik straks zal uitleggen, is het getal in de rechterbovencel (34) verkeerd, maar ik zal de tabel gebruiken om risicoverhoudingen (RR) en odds ratio's (OR) te berekenen om een aantal basispunten te illustreren.
Risico wordt geïnterpreteerd als waarschijnlijkheid, die wordt geschat door een proportie. Kansen worden formeel gedefinieerd als de verhouding van complementaire waarschijnlijkheden (bijv. 0.514/0.486 hieronder), maar kunnen worden berekend als de verhouding van één gebeurtenis tot de complementaire gebeurtenis (bijv. de kans op symptomatische infectie in de placebogroep is 90/85).
De onderstaande tabel en de opsommingstekens verwijzen naar personen die besmet waren.
- Als vaccinatie de kans op een symptomatische infectie vermindert (RR = 0.20; effectiviteit = 80%), moet het de kans op een asymptomatische infectie verhogen ("RR" = 1.84; effectiviteit = -84%). Een negatieve effectiviteit is hier uiteraard een positief resultaat. Analoog hieraan: als een behandeling de sterftecijfers van een ziekte vermindert, verhoogt het de overleving van patiënten.
- De RR van symptomatische infectie (0.20) is NIET de inverse van de RR van asymptomatische infectie (1/1.84 = 0.54). Dat is een algemeen statistisch fenomeen.
- Daarentegen is de OR van symptomatische infectie (0.11) het omgekeerde van de OR van asymptomatische infectie (1/9 = 0.11). Dat is ook een algemeen fenomeen, wat nuttig zal zijn.
Merk op dat voor beide uitkomsten de odds ratio verder van nul af ligt dan de risicoratio: 0.11 < 0.20 < 1 en 9.00 > 1.84 > 1. Dat is een bekende relatie.
Ik heb er onlangs een post naar de gegevens over asymptomatische infecties in de Pfizer-studie. Kortom, de schattingen die ze rapporteerden (tabel 36 hierboven), 50% tot 60% effectiviteit, zijn onjuist omdat de bloedtest veel meer infecties na vaccinatie mist dan infecties bij niet-gevaccineerden. Gebaseerd op gegevens uit twee studies – één rapporteert over het Pfizer-vaccin en een over het Moderna-vaccin — het werkelijke percentage infecties na vaccinatie is twee tot drie keer Het percentage dat seroconversie vertoont. Door drie correctiefactoren uit dat bereik toe te passen op de bovenste cel (vetgedrukt), krijgen we de volgende resultaten voor symptomatische infectie.
Na correctie van het aantal asymptomatische infecties in de vaccinatiegroep, komen de schattingen van de effectiviteit tegen symptomatische infectie – bij geïnfecteerde personen – overeen met de gerapporteerde resultaten één maand na dosis 2: tussen de 90% en 95%. Dat is geruststellend.
Het belangrijkste is dat de gelijkenis tussen de schattingen bij geïnfecteerde deelnemers en de schattingen bij alle deelnemers de eerste aanname ondersteunt. Alle effecten op symptomatische infectie, zoals gerapporteerd in het onderzoek, terecht of onterecht, waren te wijten aan het voorkomen van symptomen tijdens de infectie. Het vaccin voorkwam geen infecties. Onbekend tot nu toe heeft het onderzoek het effect op symptomen daadwerkelijk geschat. wanneer besmet.
Het schatten van de werkelijke effectiviteit tegen symptomatische infectie
De resultaten van het onderzoek, en van mijn bijbehorende analyse hierboven, gaan uit van een correcte telling van het aantal symptomatische gevallen in de vaccinatiegroep. Als dat aantal (bijvoorbeeld 4 hierboven) onbetrouwbaar, is geen van beide sets resultaten geldig.
Kunnen we de noodzaak om op dat getal te vertrouwen omzeilen? Kunnen we... RR (symptomatische infectie) van RR (asymptomatische infectie)? We weten al hoe we voor het laatste een gecorrigeerd bereik kunnen krijgen.
Zoals eerder uitgelegd kunnen we niet zomaar de omgekeerde van de risicoverhouding nemen, omdat
Maar voor de odds ratio geldt de volgende gelijkheid.
De risicoverhouding en de odds ratio zijn niet gelijk (tenzij ze 1 zijn). Er is echter een niet-lineaire functie dat verbindt hen.
Indien nodig kan dit opnieuw worden gerangschikt om de odds ratio te berekenen op basis van de risicoverhouding.
p0 is het 'basisrisico'. In ons geval is het ofwel de waarschijnlijkheid van een asymptomatische infectie ofwel de waarschijnlijkheid van een symptomatische infectie bij de niet-gevaccineerde groep (de placebogroep), afhankelijk van welke uitkomst van belang is.
We hebben dus een computergestuurd spoor van de risicoverhouding van asymptomatische infectie tot de risicoverhouding van symptomatische infectie, dat niet afhankelijk is van een correcte telling van symptomatische infecties in de vaccinatiearm.
Gevoeligheids analyse
Zoals eerder weergegeven (tabel 36), was de gerapporteerde effectiviteit tegen asymptomatische infectie 50% tot 60%, wat neerkomt op een risicoverhouding tussen 0.4 en 0.5. Ik gebruikte 0.5. De resultaten zijn slechter (lagere effectiviteit tegen symptomatische infectie) wanneer de risicoverhouding 0.4 is, dus ik geef slechts één voorbeeld: het beste resultaat.
Bij mijn gevoeligheidsanalyse heb ik rekening gehouden met twee factoren:
- Drie correctiefactoren (2, 2.5, 3) van de risicoratio van asymptomatische infectie compenseren de onderdetectie van infecties na vaccinatie door de anti-N-antilichaambloedtest. Een gerapporteerde (vertekende) risicoratio van 0.5 wordt gecorrigeerd naar respectievelijk 1, 1.25 en 1.5. Vaccinatie heeft geen effect of verhoogt het "risico" (de waarschijnlijkheid) van asymptomatische infectie.
- Twee verhoudingen van een asymptomatische infectie: 0.5, zoals waargenomen in de gegevens, en 0.3, de ondergrens in de literatuur.
Dit zijn de resultaten (effectiviteit van het vaccin is vetgedrukt).
Als de gecorrigeerde risicoratio van asymptomatische infectie 1 is, is de berekening overbodig. Het vaccin heeft geen effect op beide soorten infecties, ongeacht het percentage asymptomatische infecties.
Om de stappen te illustreren, bekijk de tweede rij. Een vertekende risicoratio van asymptomatische infectie (0.5), zoals gerapporteerd door Pfizer, wordt gecorrigeerd naar 1.25. Ervan uitgaande dat 50% van de infecties asymptomatisch is (p0=0.5 in de omrekeningsvergelijking) krijgen we een odds ratio van 1.667. Als we de omgekeerde weg bewandelen, krijgen we de odds ratio van symptomatische infectie (0.6). Als we die odds ratio omzetten naar een risicoratio, krijgen we 0.75, wat neerkomt op een effectiviteit van 25% tegen symptomatische infectie.
De resultaten spreken voor zich. Op één uitzondering na liggen ze dichter bij nul dan bij 95%.
Epiloog
Zijn de resultaten valide? Ik denk van wel, natuurlijk.
Kan het zijn dat ik ongelijk heb? Niemand heeft ooit ongelijk. Maar iemand zal me moeten laten zien waar ik ongelijk heb in de analyse, en dat zal waarschijnlijk niet gebeuren. Zal dit bericht überhaupt een reactie van de andere kant uitlokken? Voor de meeste mensen, inclusief wetenschappers, is het in twijfel trekken van een oud proces een storm in een glas water. (Ze vergeten dat er geen houdbaarheidsdatum is voor het zoeken naar de waarheid.)
Maar misschien gebeurt er een wonder. Misschien lezen functionarissen van de NIH of de FDA dit bericht, beoordelen ze de validiteit van de resultaten en vragen ze een paar methodologen om het te beoordelen. Als de resultaten niet worden aangevochten, zullen ze mijn analyse en die beoordelingen aan Pfizer voorleggen, om een reactie vragen en alles openbaar maken.
Mag ik een beroemde zin lenen?
Ik heb een droom.
Erkenning:
Ik dank Tomas Fürst voor zijn commentaar op een conceptbericht.
Opnieuw gepubliceerd van Medium
-
Dr. Eyal Shahar is emeritus hoogleraar volksgezondheid in epidemiologie en biostatistiek. Zijn onderzoek richt zich op epidemiologie en methodologie. In de afgelopen jaren heeft Dr. Shahar ook belangrijke bijdragen geleverd aan de onderzoeksmethodologie, vooral op het gebied van causale diagrammen en vooroordelen.
Bekijk alle berichten
