DELEN | AFDRUKKEN | E-MAIL
De vergadering van het vaccinatieadviespanel van de CDC vorige week was anders dan alle andere die we ons hebben kunnen herinneren.
Het was de eerste volledige sessie van het vernieuwde Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), een panel dat nu volledig persoonlijk is samengesteld door minister van Volksgezondheid Robert F. Kennedy, Jr., en dat de taak heeft het publieke vertrouwen in het vaccinatiebeleid te herstellen.
Gedurende twee dagen boog het comité zich over lastige onderwerpen, zoals de veiligheid van het Covid-19-vaccin, thimerosal in griepvaccins en voorbereidingen op toekomstige infectieziekten.
Maar het was één stemming – over de vraag of een nieuw goedgekeurd product genaamd clesrovimab moest worden aanbevolen – die de commissie verdeelde.
Clesrovimab, op de markt gebracht als Enflonsia, is geen vaccin. Het is een langwerkend monoklonaal antilichaam dat is ontworpen om ernstige RSV-infectie bij pasgeborenen te voorkomen tijdens hun eerste RSV-seizoen.
De CDC stelde voor om het vaccin aan te bieden aan alle baby's jonger dan acht maanden, waarvan de moeders in een laat stadium van de zwangerschap geen RSV-vaccinatie hadden gekregen.
Twee leden van het adviespanel, Dr. Retsef Levi en Dr. Vicky Pebsworth, stemden 'nee'.
Levi is geen onbekende in het afwegen van risico's. Als professor aan het MIT met ruime ervaring in data-analyse en risicogebaseerde besluitvorming, had hij vijf klinische studies met RSV-monoklonale middelen doorgenomen, waaronder clesrovimab en zijn voorganger, nirsevimab.
Wat hij ontdekte gaf hem te denken: bij elk onderzoek stierven er meer baby's in de behandelgroepen dan in de controlegroepen.
Levi erkende dat de onderzoeken klein waren en niet in staat om 'statistische' verschillen in sterfte te detecteren. Toch was de consistentie van het onevenwicht moeilijk te negeren.
Onder de sterfgevallen waren zeldzame gevallen van gastro-enteritis bij overigens gezonde baby's – gebeurtenissen die zich niet eenvoudig laten verklaren.
"Vier verschillende onderzoeken laten allemaal eenzelfde beeld zien van de sterfgevallen", zei hij tijdens de bijeenkomst. "Moeten we ons geen zorgen maken dat er misschien enkele potentiële veiligheidssignalen zijn?"
Wat hem nog meer verontrustte, was dat de CDC deze gegevens niet aan de commissie had gepresenteerd.
Kort voor de stemming sprak Levi niet alleen als wetenschapper, maar ook als vader. "Ik ben wetenschapper, maar ook vader van zes kinderen... Als ik een te vroeg geboren baby had, zou ik het misschien overwegen. Maar dit aan een gezonde pasgeborene geven? Ik zou er bezorgd over zijn om dat te gebruiken."
De rest van de commissie stemde vóór de aanbeveling van het product.
In de dagen na de vergadering heeft de covoorzitter van de commissie, Dr. Robert Malone, zijn redenering verder uitgewerkt in een Openbare post.
Hij erkende dat het risico op RSV bij baby's laag is – ongeveer 2 tot 3 procent treft het – maar zei dat de ernstigste gevallen voorkomen bij baby's zonder bekende risicofactoren. Dat maakt het onmogelijk om te voorspellen wie het zwaarst getroffen zal worden.
"Dat lijkt misschien een klein aantal, tenzij uw baby er een van is", schreef Malone.
"De risico's van injecties met antilichaamproducten zijn veel lager dan het risico dat uw verder gezonde baby een van de weinige ongelukkigen is die een ernstige RSV-ziekte ontwikkelt", voegde hij toe.
Voor hem was de algemene aanbeveling een pragmatische reactie op een onvoorspelbare ziekte. Omdat er geen manier was om te weten welke baby's ernstig ziek zouden kunnen worden, bood een eenmalige, langwerkende dosis vóór het RSV-seizoen enige bescherming.
Levi zag dat echter anders.
Hij vond dat de FDA, CDC of Merck – de fabrikant van het product – de onevenwichtigheden in de proef onvoldoende hadden aangepakt. De bevindingen waren statistisch niet doorslaggevend, maar volgens Levi waren ze te consistent om te verwerpen.
In plaats daarvan pleitte Levi voor een voorzorgsaanpak bij een interventie gericht op gezonde, op tijd geboren pasgeborenen.
In dit exclusieve interview analyseert Levi de gegevens die zijn afwijkende stem hebben beïnvloed, en reflecteert hij op de verantwoordelijkheid die gepaard gaat met het ingaan tegen de meerderheid.
👉 Lees het volledige interview met Dr. Retsef Levi – bewerkt voor de beknoptheid.
DEMASI: Vindt u het moeilijk om tegen uw mede-panelleden te stemmen als de voorzitter u allen één voor één vraagt om te stemmen?
LEVI: Ik zie het niet als stemmen tegen Mijn medepanelleden. Ieder van ons is er om de best mogelijke beslissing te nemen op basis van ons eigen wetenschappelijke inzicht en oordeel. Ik geloof echt in de waarde van debat – het is gezond voor een goed functionerend team. We hoeven het niet altijd met elkaar eens te zijn. Sterker nog, meningsverschillen zijn belangrijk.
En ik accepteer dat de beslissing als team soms niet is wat je persoonlijk vindt dat het zou moeten zijn. Maar op de lange termijn geloof ik echt dat een functioneel team dat debatteert en verschillende meningen aan tafel brengt, juist een winnende strategie is.
DEMASI: U denkt dus niet dat er druk op individuen wordt uitgeoefend om zich aan te passen aan de stemgedragingen van de andere panelleden?
LEVI: Ik denk dat je een heel goed punt aansnijdt. In functionele teams zou dat niet moeten gebeuren – er zou geen druk moeten zijn. Want anders krijg je groepsdenken, toch? En dat is heel erg. Als je kijkt naar enkele van de grootste tekortkomingen van organisaties en systemen, dan komen die voort uit groepsdenken. Dus ik denk dat een functioneel, goed presterend team, met de juiste cultuur, mensen moet toestaan om het oneens te zijn – en toch samen te werken.
DEMASI: Geef me een kijkje achter de schermen. Gaan jullie een vergadering in met de wetenschap hoe jullie gaan stemmen? Bespreken jullie hoe jullie gaan stemmen vóór de openbare vergadering?
LEVIWe bespreken de kwesties zeker, maar we richten ons op de feiten, de data. We bespreken dingen niet met het doel om vooraf een definitief besluit te nemen. En we proberen zeker niet achter gesloten deuren tot consensus te komen en dan een show op te voeren tijdens de openbare vergadering. Eerlijk gezegd wist ik niet zeker hoe mijn collega's zouden stemmen.
DEMASI: Denkt u dat u een vergadering ingaat met de gedachte dat u op een bepaalde manier zult stemmen, maar dat u op de dag zelf door de feiten wordt overgehaald en op het laatste moment toch van stem verandert?
LEVI: Absoluut. Want de discussie vindt niet alleen plaats tussen de ACIP-leden. We nemen allemaal deel aan de discussie met de medewerkers en onderzoekers van de CDC, de FDA en vele andere organisaties die niet stemmen. Zij brengen meningen en gegevens ter tafel die mogelijk van invloed kunnen zijn op onze stem.
DEMASI: Kunt u uitleggen waarom u van de meeste van uw panelleden afweek wat betreft de kwestie van RSV-monoklonale antilichamen?
LEVI: Even een stapje terug. Bij het beslissen of je een product aanbeveelt, moet je eerst kijken naar de voordelen. En in dit geval is het heel belangrijk om te onthouden dat we het hebben over het geven van dit product aan gezonde baby's – niet aan baby's met een hoog risico. Dit zijn geen terminale kankerpatiënten. Dit zijn gezonde baby's. De voordelen moeten dus duidelijk opwegen tegen de nadelen.
DEMASI: Oké, ik snap het.
LEVI: De voordelen werden ons gepresenteerd als een vermindering van RSV-gerelateerde ziekenhuisopnames. Dat klinkt belangrijk – niemand wil baby's in het ziekenhuis – maar de ziekenhuisopnamegegevens waren niet gedetailleerd genoeg. Een baby kan naar het ziekenhuis gaan alleen voor toezicht. Maar wat we echt moeten weten, is: hoeveel baby's hadden daadwerkelijk een interventie nodig? Zuurstof? Een opname op de IC? Hoe ernstig wordt het?
DEMASI: Ah, oké… ik begrijp het.
LEVI: Want als je ernstige bijwerkingen afweegt – dingen die levensveranderend zijn, ziekenhuisopname vereisen of tot de dood leiden – moet je ervoor zorgen dat die niet zwaarder wegen dan de ernst van de ziekte zelf. Nogmaals, ik weet dat ik in herhaling val, maar dit zijn gezonde baby's die we aanraden een nieuw product te nemen – de voordelen moeten de nadelen ruimschoots overtreffen.
DEMASI: Maar mijn indruk, luisterend naar het CDC, was dat het juist de gezonde baby's zijn die in het ziekenhuis belanden...
LEVI: Ja, want de meeste baby's worden gelukkig gezond geboren. Maar de belangrijkere vraag is hoe groot het risico is dat een gezonde baby daadwerkelijk een ernstige longziekte krijgt of overlijdt aan RSV. Dat komt eigenlijk vrij zelden voor, gelukkig in ontwikkelde landen. Je moet er dus op letten dat ernstige bijwerkingen van het monoklonale antilichaam de daadwerkelijke ziektelast niet overstijgen.
DEMASI: Dat is volkomen logisch. Dus je vond de ernstige bijwerkingen die na het product werden gemeld blijkbaar alarmerend?
LEVI: Ja, dat heb ik. Toen ik de onderzoeken naar een soortgelijk product bekeek – het product van Sanofi, dat in wezen hetzelfde is – zag ik een terugkerende trend: meer sterfgevallen in de behandelgroep dan in de controlegroep en ook ernstigere bijwerkingen van het zenuwstelsel.
DEMASI: Ik herinner me dat u zei dat er sprake was van een ‘onevenwicht’ in het aantal sterfgevallen… een opwaartse trend gedurende vier of vijf onderzoeken?
LEVI: Ja. Elk van de studies was klein, maar ze lieten dezelfde stijgende trend zien in het absolute aantal sterfgevallen. In de pivotale studie van Sanofi was er bijvoorbeeld een verhouding van 2:1 – interventie versus placebo – en waren er vijf sterfgevallen in de interventiegroep, nul in de placebogroep. In een andere 2:1-studie, gericht op premature baby's en baby's met comorbiditeiten, testten ze de nieuwe interventie tegen de huidige standaardzorg – een ander monoklonaal antilichaam dat kortwerkend is – en ook hier waren er vijf sterfgevallen in de monoklonale groep en slechts één in de controlegroep. Zelfs in de studie van Merck met clesrovimab, ook 2:1 – de studie waarover we gestemd hebben – waren er 7 sterfgevallen in de behandelgroep en 3 sterfgevallen in de placebogroep. Ze hebben ook een lopende 1:1-studie tegen de standaardzorg en rapporteerden 8 sterfgevallen in de interventiegroep versus 4 in de standaardzorg. Dat is een verdubbeling van het aantal sterfgevallen.
DEMASI: Maar u hebt zelf erkend dat de onderzoeken te klein waren voor een nauwkeurige statistische berekening. Iemand van de FDA zei zelfs dat de aantallen te laag waren om statistisch betekenisvol te zijn...
LEVI: Ja, maar het waren niet alleen de sterfgevallen die me zorgen baarden. Er was ook een consistente toename van problemen met het zenuwstelsel in de interventiegroepen in alle studies, bijvoorbeeld epileptische aanvallen. En deze ernstige bijwerkingen kwamen steeds weer terug in verschillende studies. Toen ik de postmarketingveiligheidsanalyse van de CDC bekeek, bleek dat ze geen van die bijwerkingen adequaat behandelden – omdat ze slechts zeven dagen na de interventie keken en helemaal geen rekening hielden met sterfgevallen.
DEMASI: Wacht, wat? Maak je een grapje? Slechts zeven dagen?
LEVI: Ja. Daarom vond ik dat een brede aanbeveling voor alle gezonde baby's niet voldoende voorzorg bood. Het ging niet goed in op de zorgen of de potentiële veiligheidssignalen die we volgens mij zien.
DEMASI: Ik hoorde ze tijdens de vergadering zeggen dat ze alle sterfgevallen in de onderzoeken hadden geanalyseerd en hadden vastgesteld dat *geen* ervan verband hield met het product. Geen enkele. Wat dacht je toen je die verklaringen hoorde?
LEVI: Ik denk dat die dingen veel gedetailleerder besproken moeten worden. In mijn ervaring bevatten de wettelijke gegevens – de verhalen – niet genoeg informatie om die beslissingen met zekerheid te kunnen nemen. Dus ja, ik heb ze horen zeggen dat de gebeurtenissen geen verband met elkaar hielden, maar ik snap niet hoe iemand daar zo zeker van kan zijn. Er zijn dingen zoals wiegendood (SIDS) – hoe weet je zeker dat het geen verband houdt? Als er een onevenwicht is in één onderzoek, is het misschien toeval. Maar als je datzelfde onevenwicht in meerdere onderzoeken ziet – hoe ongelukkig kun je dan zijn?
DEMASI: Dus, neem me niet kwalijk – waarom zeg je niet gewoon tegen de fabrikanten: "Deze onderzoeken zijn niet groot genoeg of lang genoeg om een aanbeveling te ondersteunen. Ga terug en voer de onderzoeken goed uit"… kun je dat niet gewoon eisen?
LEVI: Ik denk dat je iets veel fundamentelers aansnijdt dan wat we bij ACIP hebben besproken. Ons huidige systeem voor de goedkeuring van producten – met name die bedoeld voor gezonde baby's – moet worden verbeterd. Dat begint bij de FDA, en gaat verder bij de NIH, en ook bij de CDC.
In deze situatie is er geen reden waarom we fabrikanten of de overheid niet zouden kunnen vragen om een grootschalig onderzoek uit te voeren dat snel zowel de voor- als nadelen duidelijk zou maken. Er valt veel te heroverwegen in het systeem, en ACIP is daar een onderdeel van.
DEMASI: Oké. Ik begrijp dat dit product al door de FDA is goedgekeurd. Maar waarom heeft de FDA niet geëist dat er grotere, langere onderzoeken worden uitgevoerd voordat het product wordt goedgekeurd?
LEVI: Dat is een heel goed punt om aan te kaarten. En ik weet zeker dat mensen bij de FDA erover nadenken. Ik vermoed dat de FDA een aantal veranderingen gaat doorvoeren – en ik denk dat we daar in de toekomst meer over zullen horen.
DEMASI: Ik weet dat het panel heeft gestemd voor griepvaccins zonder thimerosal, maar het heeft velen verrast dat u ook voorstander bent van het aanbevelen van het griepvaccin voor iedereen ouder dan zes maanden, gezien de zeer geringe werkzaamheid ervan.
LEVI: Ik denk dat er wel wat nuances zijn. Tijdens de bijeenkomst heb ik gezegd dat we beter bewijs voor de werkzaamheid nodig hebben – meer dan alleen immunobridginggegevens of de huidige werkzaamheidsanalyses op basis van retrospectieve observationele gegevens.
DEMASI: Klopt, maar er is zoveel gepraat over het eisen van 'gouden standaard'-onderzoeken. Waarom vertrouwen we dan nog steeds op gegevens over immunobriding?
LEVI: We zijn een nieuwe groep. We hadden maar heel weinig tijd om elk probleem grondig te begrijpen. Zelfs als je dingen wilt veranderen, is het belangrijk om eerst de reden achter de huidige situatie te begrijpen. We kunnen niet overhaast te werk gaan en alles herschrijven. Er komt een werkgroep voor influenza, en ik denk dat we al hebben aangegeven dat er behoefte is aan betere gegevens over de werkzaamheid. Maar die moet wel de juiste procedure doorlopen.
DEMASI: Ik denk dat sommige mensen verwachtten dat ACIP meteen bij de eerste vergadering zou binnenlopen en een onmiddellijk verbod op mRNA-vaccins zou eisen. Was dat gewoon fantasie?
LEVI: Laat ik het zo zeggen: sommige mensen dachten dat we meteen alles zouden veranderen. Maar dat zou naïef en, eerlijk gezegd, onverantwoordelijk zijn. We moeten de tijd nemen om de huidige situatie te bestuderen, te overdenken en te begrijpen, en vervolgens samen met de CDC en anderen verbeteringen door te voeren.
DEMASI: Maar om de advocaat van de duivel te spelen in de kwestie van het mRNA-vaccin: hebben we niet al genoeg gegevens? Waarom zouden we de aanbevelingen voor het mRNA-vaccin niet nu al stopzetten, zodat er niet meer mensen schade ondervinden?
LEVI: Ik wil toekomstige vergaderingen of stemmingen niet vooruitlopen. Mensen kennen mijn persoonlijke mening over mRNA-vaccins. Maar als je deel uitmaakt van een commissie zoals ACIP, is het cruciaal om de juiste belanghebbenden te betrekken en de juiste procedure te volgen. Sommige kwesties zijn duidelijk tijdgevoelig, zoals u aangeeft, en we zijn vastbesloten om ze proactief aan te pakken. Maar we moeten het ook op de juiste manier doen en we zullen deze kwesties de komende maanden in de werkgroep Covid-vaccins bespreken.
DEMASI: Er is veel druk – van beide kanten….
LEVI: Ja, er is druk en lawaai – en dat is deels terecht – maar de commissie moet gefocust blijven en een solide proces voeren.
DEMASI: Oké, bedankt voor uw tijd, Dr. Levi.
LEVI: Graag gedaan.
Heruitgegeven van de auteur subgroep
-
Maryanne Demasi, 2023 Brownstone Fellow, is een medisch onderzoeksverslaggever met een PhD in reumatologie, die schrijft voor online media en vooraanstaande medische tijdschriften. Al meer dan tien jaar produceerde ze tv-documentaires voor de Australian Broadcasting Corporation (ABC) en werkte ze als speechschrijver en politiek adviseur voor de Zuid-Australische minister van Wetenschap.
Bekijk alle berichten
