DELEN | AFDRUKKEN | E-MAIL
De uitkomsten die in psychiatrische geneesmiddelenonderzoeken worden gebruikt, zijn niet betekenisvol, en psychiatrische diagnoses en namen van geneesmiddelenklassen zijn eveneens problematisch. Volgens de DSM-5 veroorzaakt een ernstige depressie "klinisch significante stress of beperkingen in het sociale, beroepsmatige of andere belangrijke functioneren."1 Het is precies andersom. Mensen raken depressief omdat ze problemen in hun leven hebben, niet omdat ze worden aangevallen door een depressiemonster dat kan worden gedood met zogenaamde antidepressiva, zoals antibiotica die bacteriën kunnen doden.
De patiënten willen graag normaal functioneren en een zinvol leven leiden.2 Toch heb ik nog geen enkel placebogecontroleerd onderzoek naar medicijnen tegen depressie gezien dat melding maakte van dergelijke uitkomsten, behalve één onderzoek dat onethisch was omdat de medicijnen bij de helft van de patiënten abrupt werden stopgezet, wat hen aanzienlijke schade toebracht, omdat ze onthoudingsverschijnselen ontwikkelden.3 Patiënten die paroxetine gebruikten, rapporteerden een statistisch significante verslechtering van hun functioneren op het werk, in relaties, sociale activiteiten en in het algemeen. De studie werd gesponsord door Eli Lilly, de fabrikant van fluoxetine, een stof met een actieve metaboliet met een halfwaardetijd van één tot twee weken. Patiënten die fluoxetine gebruiken, zullen dus weinig schade ondervinden gedurende een periode van vijf dagen waarin het medicijn zonder medeweten van de patiënten werd vervangen door placebo.
De resultaten van psychiatrische geneesmiddelenonderzoeken worden gemeten met behulp van beoordelingsschalen, hoewel de resultaten ons niet kunnen vertellen of de patiënten op enigerlei wijze zijn verbeterd die voor hen van belang is. We kunnen deze mogelijkheid echter uitsluiten, omdat de effecten die met dergelijke schalen worden verkregen aanzienlijk lager zijn dan het minst klinisch relevante verschil met placebo, zowel voor depressiemedicijnen als voor psychosemedicijnen.4 De medicijnen werken dus niet, zelfs niet bij zeer ernstige vormen van depressie.4 Dit is niet wat de patiënten wordt verteld.
Statistische Hocus Pocus
We horen constant over grote effecten van psychiatrische medicijnen. Dit komt meestal doordat gegevens op een rangschikkingsschaal worden gedichotomiseerd naar het aantal patiënten dat is verbeterd, door middel van statistische hocus pocus.
Een recent anoniem redactioneel artikel in de Lancet illustreert dit.5 Er werd geciteerd uit een netwerkmeta-analyse uit 2018 door Cipriani et al.,6 opmerkend dat "alle antidepressiva effectiever zijn dan placebo bij volwassenen met een diagnose van een ernstige depressieve stoornis, met odds ratio's variërend tussen 2.23 en 1.37" (er was geen gemiddelde voor alle medicijnen in de meta-analyse, maar het zou rond de 1.7 hebben gelegen).
Een bijna verdubbeling van het responspercentage lijkt indrukwekkend, maar dat was het niet.7 Cipriani et al. meldden ook dat het gestandaardiseerde gemiddelde verschil slechts 0.30 bedroeg, vergelijkbaar met andere meta-analyses.8,9 Het verschil met placebo bedraagt slechts ongeveer 2 op de Hamilton-depressieschaal,6,8-10 veel minder dan klinisch relevant. Het kleinste effect dat op deze schaal kan worden waargenomen, is 5-6.11 en het minimale klinisch relevante effect is uiteraard groter dan het absolute minimum dat kan worden waargenomen.
Het is zeer misleidend om gegevens te dichotomiseren op een rangschikkingsschaal en te rapporteren over patiënten die een bepaalde verbetering hebben doorgemaakt. Deze statistische hocus pocus verandert stro in goud en transformeert ineffectiviteit in het veelgeprezen idee dat antidepressiva werken.12 zoals uitgedrukt in een kop in de Voogd toen de Cipriani-meta-analyse werd gepubliceerd.13 Door mensen te categoriseren in respondenten en niet-respondenten, wisten Cipriani et al. een klein verschil van twee punten in de scores op depressiesymptomen te bewerkstelligen10 in de illusie dat de kans op een reactie op een medicijn tegen depressie twee keer zo groot is als de kans op een placebo.
De "respons" die in onderzoeken wordt gerapporteerd, is een kunstmatig getal dat is geconstrueerd door de gegevens te categoriseren met behulp van een willekeurige grenswaarde. Er is geen natuurlijk onderscheid tussen het tonen van een respons en het niet tonen van een respons.12 Mensen maken verschillende vorderingen.
Het is niet verrassend dat statistici hebben geadviseerd om gegevens van schalen niet op deze manier te categoriseren.14,15 Responspercentages afgeleid van continue metingen voegen geen informatie toe en kunnen een onterechte illusie van klinische effectiviteit creëren. Psycholoog Irving Kirsch en psychiater Joanna Moncrieff hebben aangetoond hoe absurd dit is.16 Relatief kleine verschillen in verbeteringsscores kunnen relatief grote verschillen in responspercentages opleveren.
De meest gebruikte definitie van respons, die ook in het artikel van Cipriani werd gebruikt, is een afname van 50% van depressieve symptomen.16 Omdat de gemiddelde Hamilton-basisscore in klinische onderzoeken ongeveer 24 bedraagt, zou het criterium voor respons voor een gemiddelde patiënt 12 zijn. Een patiënt met een verbetering van 11 zou dus worden geclassificeerd als een non-responder, ook al is de verbetering meer dan vijf keer groter dan het verschil van 2 tussen het medicijn en placebo.
Het aantal benodigde behandelingen is ook hocus pocus
Wat ik zojuist heb besproken, geldt voor alle psychiatrische medicijnen. In andere medische disciplines zouden we dergelijke manipulaties niet accepteren.
Het aantal patiënten dat behandeld moet worden (NNT) om één patiënt te helpen, is eveneens hocus pocus. Het gaat niet om het aantal patiënten dat behandeld moet worden om één extra persoon te laten genezen; het gaat om het aantal patiënten dat behandeld moet worden om één extra persoon over de willekeurige en betekenisloze responscriteria te krijgen.16
In een artikel met de kop dat de NNT een te weinig gebruikte maatstaf is voor het effect van behandelingen in de psychofarmacologie, werd gemeld dat de NNT voor medicijnen die gebruikt worden bij depressie, manie, bipolaire stoornis, schizofrenie, paniekstoornis, sociale fobie en obsessief-compulsieve stoornis tussen de 3 en 6 lag.17
Voor ADHD meldde een meta-analyse van slechte kwaliteit, waarin het risico op vertekening in de afzonderlijke onderzoeken niet werd beoordeeld, enorme effecten van stimulerende middelen, die de auteurs vertaalden in een NNT van slechts 2-3.18 Uit twee Cochrane-onderzoeken die door mijn werknemers zijn uitgevoerd, is gebleken dat elk onderzoek dat ooit naar methylfenidaat voor ADHD is uitgevoerd, een hoog risico op vertekening vertoont.19,20 en een derde Cochrane-review die hier niet voldoende aandacht aan besteedde, werd na ons protest ingetrokken.21
In 2014 beweerden vooraanstaande Britse psychiaters dat antidepressiva tot de meest effectieve medicijnen behoren die de geneeskunde te bieden heeft en dat ze een indrukwekkend vermogen hebben om herhaling van depressie te voorkomen, met een NNT van ongeveer drie.22 Het probleem hiermee is dat in de onderzoeken waarin deze effecten zijn aangetoond, de helft van de patiënten doorging met het nemen van hun antidepressiva nadat ze waren hersteld, terwijl de andere helft overstapte op een placebo en ontwenningsverschijnselen kreeg die ten onrechte werden geïnterpreteerd als terugval.4,23 Omdat er slechts twee patiënten nodig zijn om er één te krijgen met ontwenningsverschijnselen wanneer een medicijn wordt gestopt,24 Er kan geen NNT bestaan om herhaling te voorkomen, er is alleen een getal nodig om schade toe te brengen (NNH), namelijk twee.
De belangrijkste reden waarom de NNT voor een psychiatrisch medicijn een illusie is25 is dat meer patiënten schade ondervinden dan voordelen. Schade en voordelen worden zelden op dezelfde schaal gemeten, maar wanneer patiënten in een placebogecontroleerd onderzoek beslissen of het de moeite waard is om door te gaan met het onderzoek, beoordelen ze of de voordelen die ze waarnemen de nadelen overtreffen.
Mijn onderzoeksgroep heeft een dergelijke analyse uitgevoerd op basis van klinische onderzoeksrapporten die we hadden ontvangen van toezichthouders op geneesmiddelen. Daaruit bleek dat 12% meer patiënten stopten met het gebruik van een antidepressivum dan met een placebo (P < 0.00001).26 Dit betekent dat er geen NNT voor depressiepillen kan zijn, alleen een NNH. Onze meta-analyse toonde aan dat dit aantal ongeveer 25 bedraagt.
Het psychiatrische verhaal, dat spreekt over effectieve en veilige medicijnen,7 is misleidend. Als we een been breken, zouden we geen genoegen nemen met een behandeling die de pijn zo weinig vermindert dat we het verschil met een placebo niet voelen, terwijl het been nog steeds gebroken is. En of we nu een psychiatrisch of een fysiek probleem hebben, we willen genezen, en dat kan geen enkel psychiatrisch medicijn bereiken.4
Referenties
1 Amerikaanse Psychiatrische Vereniging. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5e druk. Washington: American Psychiatric Publishing Group; 2013.
2 Gøtzsche PC. nieuwe Er is een paradigma nodig voor het testen van psychiatrische medicijnen. Mad in America 2023; 25 februari.
3 Michelson D, Fava M, Amsterdam J, et al. Onderbreking van de behandeling met selectieve serotonineheropnameremmers. Dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Br J Psychiatry 2000; 176: 363-8.
4 Gøtzsche PC. Kritisch psychiatrie leerboekKopenhagen: Institute for Scientific Freedom; 2022, pagina's 45 en 72 (gratis beschikbaar).
5 50 jaar SSRI's: voor- en nadelen afgewogen. Lancet 2025; 405: 1641.
6 Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Vergelijkende werkzaamheid en aanvaardbaarheid van 21 antidepressiva voor de acute behandeling van volwassenen met een ernstige depressieve stoornis: een systematische review en netwerkmeta-analyse. Lancet 2018; 391: 1357-66.
7 Gøtzsche PC. Het beschermen van het valse narratief over antidepressiva. Mad in America 2025; 7 juli.
8 Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A, et al. Selectieve serotonineheropnameremmers versus placebo bij patiënten met een ernstige depressieve stoornis: een systematische review met meta-analyse en sequentiële analyse van onderzoeken. BMC Psychiatry 2017; 17: 58.
9 Stone MB, Yaseen ZS, Miller BJ, et al. Respons op acute monotherapie voor een ernstige depressieve stoornis in gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken ingediend bij de Amerikaanse Food and Drug Administration: analyse van individuele deelnemersgegevens. BMJ 2022, 378: e067606.
10 Munkholm K, Paludan-Müller AS, Boesen K. Gezien de methodologische beperkingen in de bewijsbasis van antidepressiva voor depressie: een heranalyse van een netwerkmeta-analyse. BMJ Open 2019, 9: e024886.
11 Leucht S, Fennema H, Engel R, et al. Wat betekent de HAMD? J Affect Disord 2013; 148: 243-8.
12 Moncrieff J. Chemisch onevenwichtig: het ontstaan en ontmantelen van de serotoninemythe. Padstow: Flint; 2025.
13 Boseley S. De medicijnen werken wel: antidepressiva zijn effectief, blijkt uit onderzoek. de Voogd 2018 februari 22.
14 Royston P, Altman DG, Sauerbrei W. Het dichotomiseren van continue voorspellers in meervoudige regressie: een slecht idee. Stat Med 2006; 25: 127-41.
15 Altman DG, Royston P. De kosten van het dichotomiseren van continue variabelen. BMJ 2006; 332: 1080.
16 Kirsch I, Moncrieff J. Klinische proeven en de illusie van responspercentage. Hedendaagse klinische proeven 2007; 28: 348-51.
17 Pinson L, Gray GE. Psychofarmacologie: 'number needed to treat': een onderbenutte maatstaf voor het effect van een behandeling. Psychiater Dienst 2003; 54: 145-6.
18 Faraone SV, Glatt SJ. Een vergelijking van de werkzaamheid van medicijnen voor ADHD bij volwassenen met behulp van meta-analyse van effectgroottes. J Clin Psychiatry 2010; 71: 754-63.
19 Storebø OJ, Ramstad E, Krogh HB, et al. Methylfenidaat voor kinderen en adolescenten met aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD). Cochrane Database Syst Rev 2015;11:CD009885.
20 Boesen K, Paludan-Müller AS, Gøtzsche PC, et al. Methylfenidaat met verlengde afgifte voor aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) bij volwassenen. Cochrane Database Syst Rev 2022;2:CD012857.
21 Boesen K, Saiz LC, Erviti J, et al. De Cochrane Collaboration trekt een review over methylfenidaat voor volwassenen met aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit in. Evid Based Med 2017;22:143-7.
22 Nutt DJ, Goodwin GM, Bhugra D, et al. Aanvallen op antidepressiva: tekenen van diepgeworteld stigma? Lancet Psychiatrie 2014; 1: 103-4.
23 Gøtzsche PC, Demasi M. Interventies om patiënten te helpen stoppen met depressiemedicijnen: een systematische review. Int J Risico Saf Med 2024; 35: 103-16.
24 Davies J, Read J. Een systematische review naar de incidentie, ernst en duur van ontwenningsverschijnselen van antidepressiva: zijn richtlijnen gebaseerd op bewijs? Addict Behav 2019; 97: 111-21.
25 Gøtzsche PC. Het aantal patiënten dat met een psychiatrisch medicijn behandeld moet worden om één patiënt te helpen, is een illusie. Mad in America 2022; 13 december.
26 Sharma T, Guski LS, Freund N, et al. Drop-outpercentages in placebogecontroleerde onderzoeken naar antidepressiva: een systematische review en meta-analyse op basis van klinische onderzoeksrapporten. Int J Risico Saf Med 2019; 30: 217-32.
Dr. Peter Gøtzsche was medeoprichter van de Cochrane Collaboration, ooit beschouwd als 's werelds meest vooraanstaande onafhankelijke medische onderzoeksorganisatie. In 2010 werd Gøtzsche benoemd tot hoogleraar Klinisch Onderzoeksontwerp en -analyse aan de Universiteit van Kopenhagen. Gøtzsche heeft meer dan 100 artikelen gepubliceerd in de vijf grootste medische tijdschriften (JAMA, Lancet, New England Journal of Medicine, British Medical Journal en Annals of Internal Medicine). Gøtzsche is ook auteur van boeken over medische onderwerpen, waaronder Deadly Medicines and Organized Crime.
