DELEN | AFDRUKKEN | E-MAIL
In januari 2019, de New England Journal of Medicine gepubliceerde Een studie Dat werd onmiddellijk beschouwd als het definitieve oordeel over vitamine D: het werkt niet. De studie, bekend als de VITAL-studie, was grootschalig, goed gefinancierd en werd geleid door gerespecteerde onderzoekers van Harvard. De conclusie – dat suppletie met vitamine D het risico op invasieve kanker of ernstige cardiovasculaire aandoeningen niet verminderde – verspreidde zich razendsnel via krantenkoppen, leerboeken en klinische richtlijnen.
Maar de VITAL-studie mislukte niet omdat vitamine D faalde. De studie mislukte omdat ze nooit was opgezet om de juiste vraag te onderzoeken. Dit artikel beschrijft de oorzaken van die mislukking, waarom die van belang zijn en wat we moeten veranderen als we preventie serieus willen nemen in de moderne geneeskunde.
Het proces dat niet doorging
Op het eerste gezicht leek VITAL onberispelijk: meer dan 25,000 deelnemers, gerandomiseerd en placebogecontroleerd, die gedurende gemiddeld 5.3 jaar dagelijks 2000 IE vitamine D3 testten. De primaire eindpunten waren de incidentie van invasieve kanker en een samengesteld eindpunt van ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen (hartaanval, beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken).
Maar er is een fundamenteel probleem: De meeste deelnemers hadden van meet af aan geen vitamine D-tekort.Slechts 12.7% had een waarde onder de 20 ng/ml, de drempelwaarde die over het algemeen geassocieerd wordt met een verhoogd risico. De gemiddelde uitgangswaarde was 30.8 ng/ml – al voldoende of bijna voldoende. Het is vergelijkbaar met het testen of insuline mensen helpt die geen diabetes hebben.
waardoor het contrast van de studie verder wordt ondermijnd, De deelnemers in de placebogroep mochten tot 800 IE vitamine D per dag innemen. op eigen kracht. Na vijf jaar overschreed meer dan 10% van de placebogroep die limiet. De interventie werd in feite een test van een hoge dosis vitamine D versus een gemiddelde dosis vitamine D, en niet van een echte controlegroep.
Voeg daarbij de beslissing om brede, gebundelde eindpunten te gebruiken zoals 'elke vorm van invasieve kanker' of 'ernstige cardiovasculaire voorvallen' zonder rekening te houden met mechanismen, latentie of stadiumspecifieke progressie, en de studie wordt een precisie-instrument om niets te vinden.
Het belangrijke, echte signaal dat ze hebben gemist.
Het enige sprankje hoop op een gunstig effect deed zich voor bij kankersterfte. Hoewel de incidentiecijfers vergelijkbaar waren tussen de groepen, vertoonde de vitamine D-groep een lager sterftecijfer door kanker. Dit effect kwam pas na twee jaar follow-up aan het licht en werd statistisch significant nadat vroege sterfgevallen waren uitgesloten. Nog veelzeggender was dat het effect sterker was bij deelnemers van wie de doodsoorzaak kon worden vastgesteld aan de hand van medische dossiers (in plaats van codes op de overlijdensakte).
Dit suggereert een biologisch plausibel mechanisme: vitamine D voorkomt mogelijk niet dat kanker ontstaat, maar het kan de progressie ervan vertragen of metastasen verminderen. Deze theorie sluit aan bij preklinische modellen die de rol van vitamine D aantonen bij cellulaire differentiatie, immuunmodulatie en onderdrukking van angiogenese.
En toch heeft VITAL dit signaal genegeerd. Het artikel erkende een significante schending van de proportional hazards-aanname bij kankersterfte, een rode vlag die erop wees dat tijd-tot-gebeurtenis-modellen ongeschikt waren. In plaats van te corrigeren met valide statistische modellen voor niet-proportionele hazards, hebben de auteurs de data achteraf opgedeeld om een bepaald verhaal te creëren en het resultaat afgedaan als verkennend. Ondertussen vermeldden ze terloops dat er minder gevallen van gevorderde of uitgezaaide kanker voorkwamen in de vitamine D-groep, maar leverden daar geen gegevens voor.
Hoe ontwerpkeuzes het publieke begrip beïnvloeden
De publieke interpretatie van VITAL is simpel en algemeen geweest: vitamine D helpt niet. Die perceptie heeft het beleid, de financiering en de klinische richtlijnen hervormd. In combinatie met onjuist beleid gebaseerd op erkende foutenHet is gevaarlijk en vormt een risico voor de volksgezondheid.
Maar wat het onderzoek feitelijk testte, was veel beperkter: Biedt een hoge dosis vitamine D extra voordeel bij een grotendeels vitamine D-voldoende, zeer therapietrouwe, oudere Amerikaanse cohort dat al een matige dosis mag innemen? En is dat voordeel er binnen 5 jaar?
Onder die omstandigheden was het nulresultaat onvermijdelijk.
Dat is geen falen van de wetenschap. Dat is een falen van het onderzoeksontwerp.
Wat had er moeten gebeuren?
Een rationeel opgezette preventiestudie zou beginnen met een risicopopulatie. Dat betekent dat deelnemers met een bevestigd vitamine D-tekort worden gerekruteerd, idealiter onder de 20 ng/ml. Het zou een strengere controle vereisen op het gebruik van supplementen buiten het protocol. De bereikte serumspiegels zouden bij alle deelnemers worden gemeten, niet slechts bij een subgroep van 6%. En de deelnemers zouden gedurende tien jaar of langer worden gevolgd, om de biologische latentietijd van kanker te evenaren.
Eveneens cruciaal is dat de eindpunten de mechanistische verwachtingen weerspiegelen. In plaats van alle kankers of alle cardiovasculaire aandoeningen te bundelen, zouden onderzoekers de incidentie per locatie, de graad bij diagnose, de metastatische progressie en de mortaliteit moeten onderzoeken – met name bij subgroepen die er het meest baat bij hebben, zoals zwarte deelnemers en deelnemers met een lage BMI.
Het is niet voldoende om grootschalige onderzoeken uit te voeren. Ze moeten zo ontworpen zijn dat ze de juiste vragen beantwoorden. Het falen van VITAL heeft minder te maken met vitamine D en meer met de manier waarop preventief onderzoek wordt uitgevoerd: te algemene eindpunten, te kleine subgroepen en onvoldoende aandacht voor biologische realiteit.
We hebben nieuwe normen nodig:
- Gerichte inschrijving van risicogroepen
- Serumspiegel volgen
- Duidelijke contrasten tussen interventie en controle.
- Biomarker-tracking gedurende
- Resultaten afgestemd op mechanistische hypothesen
- Transparante rapportage van alle fase- en oorzaakspecifieke uitkomsten.
Niets ervan is controversieel. Het is slechts rigoureus.
Dit is nog niet voorbij
Verschillende hoogwaardige meta-analyses en kleinere onderzoeken spreken de conclusies van VITAL tegen.
Verschillende hoogwaardige meta-analyses en gerandomiseerde onderzoeken spreken de algemene nulinterpretatie die uit de VITAL-studie is getrokken tegen. Cochrane-recensie 2014 Uit onderzoek bleek dat suppletie met vitamine D, met name cholecalciferol (D3), gepaard ging met een statistisch significante afname van 13% in de sterfte door kanker. De auteurs concludeerden dat vitamine D waarschijnlijk het risico op overlijden door kanker over een periode van 5-7 jaar verlaagt, hoewel er geen duidelijke effecten op de incidentie van kanker werden waargenomen.
Een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek in Nebraska door Lappe et al.Een onderzoek onder postmenopauzale vrouwen die 2000 IE/dag vitamine D3 en 1500 mg/dag calcium kregen, toonde een niet-significante afname van 30% in de incidentie van kanker, waarbij sterkere effecten naar voren kwamen in secundaire en gestratificeerde analyses. Een eerdere versie uit 2007 Uit een onderzoek van dezelfde groep bleek een statistisch significante vermindering van het aantal kankergevallen bij gecombineerde suppletie met vitamine D en calcium.
Gecombineerde gegevens van 17 cohorten, zoals gerapporteerd door McCullough et al.Uit onderzoek blijkt een sterk omgekeerd verband tussen de concentratie van 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D] in het bloed en het risico op darmkanker. Personen in het hoogste kwintiel van serum 25(OH)D hadden een aanzienlijk lager risico op darmkanker vergeleken met personen in het laagste kwintiel, ongeacht de onderzochte populatie.
Deze bevindingen wijzen er unaniem op dat vitamine D waarschijnlijk meer invloed heeft op de progressie en mortaliteit van kanker dan op de initiële incidentie, met name in populaties met lage basale serumspiegels of bij kankersoorten zoals darmkanker die een sterke biologische respons vertonen.
Null-experimenten kunnen nuttig zijn. Maar als ze slecht ontworpen zijn, worden ze instrumenten voor gevolgtrekkingen. Het VITAL-experiment moet opnieuw worden geïnterpreteerd, niet herhaald.
Wil de wetenschap het vertrouwen van het publiek terugwinnen, dan moet ze niet alleen laten zien wat ze heeft ontdekt, maar ook wat ze eigenlijk nooit heeft gevraagd.
Referenties
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, et al. Vitamine D-suppletie ter voorkoming van sterfte bij volwassenen. Cochrane Database Syst Rev2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D, et al. Effect van vitamine D- en calciumsuppletie op de incidentie van kanker bij oudere vrouwen: een gerandomiseerd klinisch onderzoek. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamine D- en calciumsuppletie vermindert het risico op kanker: resultaten van een gerandomiseerde studie. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ, et al. Circulerend vitamine D en het risico op darmkanker: een internationaal poolingproject van 17 cohorten. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Heruitgegeven van de auteur subgroep
-
Dr. James Lyons-Weiler is een onderzoeker en productief auteur met meer dan 55 door vakgenoten beoordeelde onderzoeken en drie boeken op zijn naam: Ebola: een evoluerend verhaal, Genezingen versus winsten De ecologische en genetische oorzaken van autismeHij is de oprichter en CEO van het Institute for Pure and Applied Knowledge (IPAK).
Bekijk alle berichten
