DELEN | AFDRUKKEN | E-MAIL
Een recente kritiek roept een aantal beweringen op met betrekking tot mijn dit artikelIn dit antwoord wordt rechtstreeks op de inhoudelijke punten ingegaan en wordt uitsluitend op het bewijsmateriaal gefocust.
Bij de evaluatie van nieuwe interventies voor gezonde pasgeborenen is het presenteren van de volledige veiligheidsgegevens – inclusief elk sterfgeval – geen optie; het is een fundamentele verplichting. Dit geldt altijd, maar in het geval van Mercks clesrovimab was het bijzonder cruciaal: de FDA zag ervan af het product aan haar adviescommissie te presenteren omdat het "niet de eerste in zijn soort" was.
Hierdoor bleef ACIP over als de Slechts openbaar forum dat belast was met de beoordeling van het product. In plaats van twee onafhankelijke toezichtslagen was er slechts één. In dergelijke omstandigheden betekende het achterhouden of bagatelliseren van sterfgevallen dat ACIP – de enige beschermingsmaatregel – niet het volledige beeld kreeg dat het nodig had om baby's en gezinnen te beschermen.
Voordat we tot de inhoudelijke kwesties overgaan, zijn twee verduidelijkingen op hun plaats:
Een groot deel van de kritiek is gewijd aan persoonlijke ad hominem Opmerkingen. Dergelijke retoriek doet geen recht aan de principes van het wetenschappelijk debat en is in strijd met wat de wetenschap zou moeten vertegenwoordigen. Ik zal daarom niet verder op deze aanvallen ingaan.
Sommige van de eerste beweringen in de kritiek hebben feitelijk betrekking op een dit artikel van Dr. Maryanne Demasi, die ik heb aangehaald. Omdat ik ze heb opgenomen, zal ik ze kort toelichten:
- “Het CDC heeft de leeftijdsgroepen (0-37 dagen versus 38 dagen-8 maanden) om goede epidemiologische redenen gesplitst, niet om een signaal te verbergen.”
Mijn artikel benadrukte dat de splitsing de statistische significantie tenietdeed. Een uniforme berekening laat een bijna viervoudige toename van het aanvalsrisico zien, een signaal dat nooit aan de ACIP werd gepresenteerd. De splitsing werd niet toegelicht tijdens de vergadering en vond plaats precies op het moment dat de routinematige vaccinaties begonnen. Zelfs als extra vaccinaties een verstorende factor vormen, ontslaat dat de CDC niet van de verplichting om de gecombineerde analyse te presenteren. Een adviescommissie verdient het om zowel de gestratificeerde als de gepoolde resultaten te zien.
- “Het samenvoegen van de twee leeftijdsgroepen is epidemiologisch niet geldig.”
Ik schreef expliciet dat het probleem ligt in het presenteren van slechts één gestratificeerde analyse die het signaal elimineert. Goede farmacovigilantie vereist gevoeligheidsanalyses, inclusief gepoolde vensters en alternatieve modellen. Een gepoolde analyse is standaard in postmarketingsurveillance en de CDC had die ook moeten laten zien.
Los van de feitelijke discussie toont dit argument een methodologische denkfout aan: het beroept zich selectief op epidemiologische nauwkeurigheid. De criticus verwerpt gepoolde veiligheidsanalyses als "ongepast", terwijl hij negeert dat pooling precies de standaardpraktijk is voor zeldzame bijwerkingen. Deze selectieve toepassing van nauwkeurigheid is op zichzelf onwetenschappelijk. Dezelfde inconsistentie duikt op in de behandeling van betrouwbaarheidsintervallen: brede intervallen maken de resultaten niet betekenisloos; ze betekenen dat grote risico's niet kunnen worden uitgesloten, en dat is precies waarom transparantie vereist is.
Wat mijn eigen kritiek betreft, zijn de relevante beweringen als volgt:
Stelling 1: “Clesrovimab en nirsevimab zijn fundamenteel verschillend, niet ‘bijna identiek.’”
De criticus beweert dat Mercks clesrovimab "fundamenteel anders" is dan Sanofi's nirsevimab, en dat de veiligheidsbevindingen van de ene niet naar de andere kunnen worden geëxtrapoleerd. De FDA zelf spreekt deze bewering echter tegen: in haar officiële goedkeuringsdocumentenmerkte het agentschap expliciet op dat clesrovimab “niet doorverwezen naar een adviescommissie van de FDA omdat dit medicijn niet het eerste in zijn klasse is.” Met andere woorden, de FDA beschouwde clesrovimab als onderdeel van dezelfde klasse monoklonale antilichamen met verlengde halfwaardetijd als nirsevimab en zag daarom af van een apart beoordelingscomité.
Als de producten echt "fundamenteel verschillend" waren, dicteert de logica dat de FDA een onafhankelijke beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van clesrovimab zou hebben bevolen. Het feit dat dit niet is gebeurd, bewijst het tegendeel: vanuit regelgevend oogpunt worden de twee producten als vrijwel identiek behandeld. Toezichthouders kunnen niet twee dingen tegelijk doen: beweren dat er een fundamenteel verschil is om kritiek af te weren, terwijl ze het ontbreken van toezicht rechtvaardigen op basis van gelijkheid.
Dit is misleidend. FDA-reviewers zelf beschreven het onevenwicht in sterftecijfers als "onverwacht" en "verrassend". De vraag is niet of een reviewer "niet gerelateerd" schreef, maar of ACIP en het publiek het volledige beeld te zien kregen. In de MELODY-studie (nirsevimab):
Dag 440 valt binnen het in het protocol vastgelegde follow-upvenster van 511 dagen.
De studie protocol merkt expliciet op (p. 5): “De uiteindelijke analyse voor de veiligheidsfollow-up wordt uitgevoerd wanneer alle proefpersonen het laatste bezoek van de studie hebben afgerond (d.w.z. dag 511).” De classificatie "buiten het raam" is alleen van toepassing op het beperktere statistische analysekader van 360 dagen, niet op de officiële follow-upduur. In elke discussie over de totale mortaliteitsbalans – en met name in de context van transparantie richting een adviescommissie – is er de verplichting om alle gebeurtenissen te presenteren die plaatsvonden tussen dag 361 en 511, in plaats van het beeld te beperken tot alleen de eerste 360 dagen.
In de CLEVER-studie (clesrovimab):
De protocol gespecificeerd dat sommige deelnemers 365 dagen werden gevolgd, anderen 515 dagen. Een overlijden op dag 487 was gerapporteerd (dia 11) alleen als: “Er deed zich één sterfgeval voor in de clesrovimabgroep op dag 487 na stopzetting van de studie (stopzetting van de studie op aanbeveling van de arts).” Na die halve zin werd geen informatie verstrekt. Waarom stopte de arts met de deelname – was dit vanwege een ernstige bijwerking? Hoe was de toestand van de baby tussen het stoppen en het overlijden? Was dit een extra, achtste sterfgeval, of een van de zeven die al zijn meegeteld? Zelfs dit fundamentele punt is onduidelijk.
Maar het probleem beperkt zich niet tot deze twee voetnootgevallen. Er is een terugkerend patroon zichtbaar in beide producten: bijvoorbeeld sterfgevallen toegeschreven aan wiegendood, of twee sterfgevallen door gastro-enteritis in de Nirsevimab-groep. MELODY-proef – een uiterst zeldzame doodsoorzaak bij gezonde zuigelingen in landen met een hoog inkomen. Zonder gedetailleerde tijdlijnen of casusgegevens is het onmogelijk te beoordelen of dit inderdaad willekeurige toevalligheden waren, zoals beweerd, of dat ze een veiligheidssignaal vormen.
Internationale normen (ICH E3, sectie 12.3.2) vereisen volledige beschrijvingen voor elk overlijden en elke andere ernstige bijwerking. Deze beschrijvingen moeten het klinische verloop, de exacte timing, de laboratoriumresultaten, de behandelingen en de causaliteitsbeoordelingen van zowel de onderzoeker als de sponsor beschrijven. Deze vereiste is niet technisch van aard – het is essentieel om adviescommissies, onafhankelijke toezichthouders en het publiek in staat te stellen te bepalen of onverwachte sterfgevallen een patroon vormen. Een tabel met een halve zin of een voetnoot voldoet niet aan deze norm.
Bovendien had een volledige en transparante briefing aan de ACIP niet alleen de ruwe sterftecijfers per onderzoeksarm moeten bevatten, maar ook een gestructureerde tabel met de doodsoorzaak, het tijdstip van overlijden en de toewijzing van de arm aan elk geval. Deze mate van detail is essentieel volgens diverse methodologische en wettelijke normen. CONSORT Harms 2022-verlenging benadrukt volledige, vooraf gespecificeerde rapportage van schade in gerandomiseerde onderzoeken. ICH E9(R1)-richtlijn onderstreept het belang van een heldere definitie van schattingen en het bieden van transparante analyses die onafhankelijke controle mogelijk maken. Samen maken deze standaarden duidelijk dat selectieve weglating of minimale tabellering van sterfgevallen niet voldoet aan de internationaal aanvaarde vereisten.
Bovendien publiceerde de FDA weliswaar een integrale review voor nirsevimab, maar gaf ze geen volledige beschrijvingen of tijdlijnen voor elk sterfgeval. Voor clesrovimab is de situatie nog erger: het product is nooit voorgelegd aan een adviescommissie van de FDA, omdat het was geclassificeerd als "niet de eerste in zijn klasse".
Met andere woorden, er vond geen transparante openbare beoordeling van de veiligheidsgegevens plaats – juist in een programma waar proefgroepen een hoger aantal sterfgevallen lieten zien dan controlegroepen. Zonder een dergelijke openbare beoordeling en zonder volledige openbaarmaking van de gegevens aan ACIP kunnen noch experts, noch het publiek de risico-batenverhouding nauwkeurig beoordelen.
Als de criticus wel over aanvullende gegevens beschikt, met name over de twee sterfgevallen in de voetnoot, dan zou het achterhouden van deze gegevens voor ACIP en het publiek op zichzelf al een schending van de transparantie vormen.
Zelfs afgezien van deze tekortkomingen in transparantie, berust de redenering die wordt gebruikt om de gerapporteerde sterfgevallen te bagatelliseren op methodologische drogredenen. Het negeren van sterfgevallen tijdens onderzoeken omdat ze het gevolg waren van "diverse oorzaken" (wiegendood, gastro-enteritis, ondervoeding) negeert het kernprincipe van farmacovigilantie: patronen kunnen ontstaan zonder één eenduidig mechanisme. Consistentie, timing en onevenwichtigheid tussen onderzoeksgroepen zijn voldoende om nader onderzoek te rechtvaardigen. De geschiedenis biedt duidelijke precedent, zoals bij tabak en longkanker, waar causaliteit werd erkend lang voordat een precies mechanisme bekend was.
Evenzo illustreert het vertrouwen op de individuele 'niet-gerelateerde' oordelen van FDA-reviewers een drogreden van beroep op de autoriteit. Individuele casusbeoordelingen functioneren op het niveau van contrafactuals voor individuele patiënten, terwijl een onevenwichtige mortaliteit een signaal op populatieniveau is. Het verwarren van deze niveaus is een categorische fout die de werkelijke vraag verhult: of de onderzoeksgroepen systematisch verschilden in sterftecijfers.
Bewering 3: “U negeert gegevens uit de praktijk waaruit blijkt dat het aantal ziekenhuisopnames in Canada met 30-50% is afgenomen en dat de effectiviteit met 80% is toegenomen.”
Ten eerste is het cruciale eindpunt bij het evalueren van de 'effectiviteit in de praktijk' de mortaliteit. Het aantal ziekenhuisopnames kan dalen, maar waar het uiteindelijk om gaat, is of de interventie levens redt of juist nieuwe risico's op overlijden met zich meebrengt. De FDA zelf erkend “een onverwachte onevenwichtigheid” in de sterfte binnen de cruciale onderzoeken.
Dit moet worden beoordeeld aan de hand van de realiteit: in landen met een hoog inkomen zijn RSV-gerelateerde kindersterftes al uiterst zeldzaam. In de VS is een landelijk studie Van de meer dan 80 miljoen levendgeborenen (1999-2018) werd gemiddeld slechts 28 zuigelingensterfte per jaar gedocumenteerd als gevolg van RSV (6.9 per 1,000,000 levendgeborenen). Wanneer de ziekte zo weinig sterfgevallen veroorzaakt bij gezonde voldragen zuigelingen, is zelfs een kleine numerieke overschrijding van het aantal sterfgevallen in de onderzoeksgroepen een waarschuwingssignaal. De risico-batenanalyse kan niet voorbijgaan aan het feit dat het voorkomen van ziekenhuisopnames bij grote aantallen zuigelingen zinloos is als het preventieve product zelf een sterftecijfer met zich meebrengt dat de letaliteit van de ziekte zelf kan overtreffen. Transparantie vereist daarom volledige openbaarmaking van casusbeschrijvingen, timing en stratificatie, in overeenstemming met de ICH E3-normen.
Wat betreft de studies naar de ‘effectiviteit in de echte wereld’ die door de criticus worden aangehaald: de CDC’s MMWR-rapport is een ecologische analyse met grote beperkingen: geen dekkingsgegevens op individueel niveau, abnormale post-Covid-seizoensinvloeden, regionale variatie in productbeschikbaarheid (bijv. Houston), mogelijke onderwaardering en tussentijdse resultaten tot en met februari 2025. Zoals het rapport zelf stelt: "Dekkingsgegevens... zijn nog niet beschikbaar op individueel niveau... post-COVID-19-circulatiepatronen kunnen vergelijkingen compliceren... en dit zijn tussentijdse resultaten, beperkt tot gegevens die beschikbaar zijn tot en met februari 2025."
Met andere woorden, zelfs de CDC waarschuwt dat deze dalingen in ziekenhuisopnames niet kunnen worden opgevat als definitief bewijs voor effectiviteit in de praktijk, en zeker niet als vervanging voor transparante sterftecijfers.
Het vermeende Canadese cijfer van "80% effectiviteit" is nog zwakker. Hier citeert de criticus helemaal geen wetenschappelijke publicatie, maar een populair media-artikel uit de Canadese pers, die op zijn beurt vaag verwees naar "voorlopige resultaten van een onderzoek" zonder enige link of toegankelijk rapport. Met andere woorden, de criticus verwierp ons vertrouwen op regelgevende documenten en onderzoeksprotocollen, terwijl hij zich baseerde op journalistieke berichtgeving zonder wetenschappelijke verificatie. Dergelijke media-gebaseerde beweringen kunnen geen vervanging zijn voor transparante, door vakgenoten beoordeelde veiligheids- en werkzaamheidsgegevens.
Dit is een schoolvoorbeeld van selectieve strengheid: de hoogste bewijslast eisen voor veiligheidssignalen en tegelijkertijd de laagste standaard accepteren voor positieve werkzaamheidsclaims. Een dergelijke asymmetrie ondermijnt de wetenschappelijke integriteit.
Alles bij elkaar weerspiegelt de kritiek tekortkomingen in systematisch redeneren. Gepoolde veiligheidsanalyses worden afgedaan als "ongepast", terwijl zwakke observationele rapporten kritiekloos worden omarmd, een selectieve nauwkeurigheid die de wetenschappelijke balans verstoort. De aantekeningen van FDA-reviewers worden beschouwd als bewijs van veiligheid, ondanks het feit dat het agentschap zelf een "verrassend onevenwicht in mortaliteit" erkent en nooit een adviescommissie voor clesrovimab heeft samengesteld.
Het verdraait statistieken door brede betrouwbaarheidsintervallen "zinloos" te noemen, terwijl ze in feite de onzekerheid en de mogelijkheid van klinisch significante schade benadrukken. Het presenteert diverse doodsoorzaken als bewijs tegen een veiligheidssignaal, waarbij het negeert dat farmacovigilantie vaak patronen in diverse uitkomsten detecteert. En misschien wel het meest verontrustend is dat het het etiket "misinformatie" gebruikt om methodologische kritiek te delegitimeren in plaats van deze met data te beantwoorden.
Kortom, het gaat hier niet om individuen of persoonlijke debatten, maar om de bescherming van baby's. Wanneer er een onevenwicht in de sterftecijfers naar voren komt bij tests van producten die bedoeld zijn voor gezonde pasgeborenen, moet transparantie van het grootste belang zijn. Adviescommissies en het publiek verdienen volledige openbaarmaking van de gegevens – verhalen, tijdlijnen en analyses – en niet selectieve of misleidende presentaties die cruciale veiligheidssignalen verhullen. Het achterhouden van cruciale informatie en het misleiden van de ACIP ondermijnt het adviesproces zelf en ontneemt het publiek de zekerheid dat de veiligheid van baby's strikt wordt beschermd.
-
Yaffa Shir-Raz, PhD, is een onderzoeker op het gebied van risicocommunicatie en een onderwijsassistent aan de Universiteit van Haifa en de Reichman Universiteit. Haar onderzoeksgebied richt zich op gezondheids- en risicocommunicatie, waaronder Emerging Infectious Disease (EID)-communicatie, zoals de H1N1- en de COVID-19-uitbraken. Ze onderzoekt de praktijken die worden gebruikt door de farmaceutische industrie en door gezondheidsautoriteiten en -organisaties om gezondheidskwesties en merkgeneeskundige behandelingen te promoten, evenals censuurpraktijken die worden gebruikt door bedrijven en door gezondheidsorganisaties om afwijkende stemmen in het wetenschappelijke discours te onderdrukken. Ze is ook gezondheidsjournalist, redacteur van het Israëlische Real-Time Magazine en lid van de algemene vergadering van PECC.
Bekijk alle berichten
