Wanneer modellen en realiteit botsen: een overzicht van voorspellingen over epidemische en pandemische sterfte

[Volledige PDF van het rapport is hieronder beschikbaar]

Modelleren in epidemiologie kan dienen als een nuttig alternatief voor de realiteit, omdat het vaak onmogelijk is om alle echte interacties in zeer complexe systemen te observeren en vast te leggen. Door te proberen het systeem te reduceren tot een reeks vergelijkingen of op waarschijnlijkheid gebaseerde distributies, is het mogelijk om uitkomsten te produceren die in nuttige mate weerspiegelen wat er onder bepaalde omstandigheden in de natuur kan gebeuren. Het is veel goedkoper en sneller dan het uitvoeren van een observationele studie van lange duur in diverse epidemiologische settings. 

De aantrekkingskracht van het omzetten van jaren van grootschalige parallelle studies in een paar seconden van krachtige computers is duidelijk. Echter, omdat het volledig afhankelijk is van zowel het ontwerp van het programma als de invoerparameters die het programma moet berekenen, lijken de uitkomsten van modellen meer op een door mensen geschilderde afbeelding dan op een filmische registratie van een natuurverschijnsel. Net als een tweedimensionaal schilderij kan het een bruikbare benadering van de werkelijkheid bieden als de kunstenaar dat wil en voldoende bekwaam is. Als alternatief kan het een afbeelding bieden die de kijker ertoe aanzet dingen te zien die niet in de natuur voorkomen, waarbij bepaalde aspecten worden overdreven en andere worden geminimaliseerd, wat opzettelijk of per ongeluk emoties of reacties kan oproepen die directe observatie mogelijk niet oplevert. Hoewel het belangrijke inzichten biedt, is het op zijn best een ruwe imitatie.

Het modelleren van menselijke ziekten wordt nog ingewikkelder als het de bedoeling is om zeldzame gebeurtenissen op populatieniveau te voorspellen, aangezien de omstandigheden en reacties die ziekten bevorderen of verzachten in de loop van de tijd sterk veranderen. Infectieziekten doodden vroeger ongeveer de helft van alle kinderen voor de leeftijd van 10 jaar, maar sterfte is nu relatief zeldzaam in rijkere landen, voornamelijk vanwege veranderingen in hygiëne, leefomstandigheden, voeding en de komst van antibiotica. Massale sterftegebeurtenissen zoals de Black Death, waarschijnlijk door de bacteriën Yersinia pestis, zijn nu uiterst onwaarschijnlijk omdat de omgevingsomstandigheden die ze bevorderden minder voorkomen en de infectie gemakkelijk behandeld kan worden met gangbare antibiotica. Vertrouwen op dergelijke historische gebeurtenissen om de waarschijnlijkheid van huidige gezondheidsrisico's te voorspellen, zou hetzelfde zijn als het voorspellen van de veiligheid van moderne luchtvaart op basis van de prestaties van de originele vliegtuigontwerpen van de gebroeders Wright.

Sinds het begin van de Covid-19-uitbraak, en zelfs enkele jaren daarvoor, is er een toegenomen internationale nadruk op de volksgezondheid op het risico van uitbraken en pandemieën. Hoewel dit misschien incongruent lijkt in het licht van de algehele gestage wereldwijde daling van de sterfte aan infectieziekten in de afgelopen 30 jaar, de zorg heeft geleid tot verzoeken om ongekende financiering en een grote heroriëntatie van verschillende internationale gezondheidsorganisaties. Een rapport dat in 2024 werd gepubliceerd door het REPPARE-project aan de Universiteit van Leeds, Rationeel beleid boven paniek, toonde aan dat het risico verkeerd was voorgesteld in de rapporten van verschillende belangrijke internationale agentschappen die betrokken waren bij de ontwikkeling van beleid voor pandemiepreventie, paraatheid en respons (PPPR). Een belangrijke reden was het niet in overweging nemen van vooruitgang in de gezondheidszorg en technologische vooruitgang om ziekte-uitbraken te detecteren en te registreren.

Nu de acute fase van de Covid-19-pandemie voorbij is, herzien veel landen hun volksgezondheidsrespons en de prioriteit en manier waarop toekomstige pandemierisico's moeten worden aangepakt. Lidstaten van de Wereldgezondheidsorganisatie zetten de besprekingen voort over de voorgestelde Pandemische overeenkomst en acceptatie van recente wijzigingen aan de Internationale Gezondheidsvoorschriften. Tegelijkertijd zijn er al verschillende nieuwe PPPR-instellingen opgericht, waaronder een nieuwe Pandemie Fonds, Internationaal pathogeenbewakingsnetwerkEn een Platform voor medische tegenmaatregelen, die allemaal hun investeringscases en financiële vereisten actualiseren.

Voorspellende modellen door Metabiota, een bedrijf dat nu is overgenomen door Ginkgo Bioworks, heeft aanzienlijk bijgedragen aan het gesprek over pandemierisico en de noodzaak van meer financiering. Het vormde een van de twee belangrijkste bronnen voor risicobeoordeling in het G20 High Level Independent Panel (HLIP) verslag in juni 2021, die van invloed was op de informatie van de G20-groep van landen ondersteuning voor de PPPR-agenda van de WHO. REPPARE eerder geadresseerd zorgen over de interpretatie van modelresultaten op basis van een artikel van Weide en al. (2023) waaronder Metabiota (Ginkgo Bioworks) auteurschap. Ginkgo Bioworks heeft nu een gedetailleerder rapport aan de Nieuw-Zeelandse Koninklijke Commissie voor COVID-19 Geleerde lessen – Geschatte toekomstige sterfte door pathogenen met epidemisch en pandemisch potentieel – hierna te noemen het Bioworks-rapport. 

Het Bioworks-rapport is bedoeld om de dreiging van epidemieën en pandemieën voor de menselijke gezondheid te voorspellen. Het risico wordt geschat door middel van computationele epidemiologie en extreme gebeurtenismodelleringssimulaties om de mortaliteit te schatten van "lage frequentie, hoge ernst" epidemieën en pandemieën van luchtwegaandoeningen, met name pandemische influenza, nieuwe coronavirussen en virale hemorragische koortsen (VHF's). 

De relatieve frequentie en omvang van voorspelde uitbraken zijn te zien in de onderstaande grafiek uit het Bioworks-rapport. Hoewel bijna alle gebeurtenissen een relatief lage mortaliteit hebben, zoals alle moderne pandemieën van bevestigde natuurlijke oorsprong, is de belangrijkste oorzaak van gemiddelde jaarlijkse 'verwachte' sterfgevallen afkomstig van zeldzame maar massale gebeurtenissen van een omvang die de wereld niet meer heeft gezien sinds de ontwikkeling van de moderne geneeskunde. 

Het Bioworks-rapport concludeert dat jaarlijks gemiddeld 2.5 miljoen doden te wijten zijn aan deze acute ademhalingsuitbraken (1.6 miljoen voor alleen al pandemische influenza). Velen zullen deze resultaten onwaarschijnlijk vinden. Er is in een eeuw niet zo'n jaarlijkse influenzasterfte geweest, en slechts twee keer in de afgelopen eeuw, in 1957-8 en 1968-9, bereikte het sterftecijfer wat het model als gemiddeld aanduidt. De WHO beschouwt Covid-19, indien opgenomen als een natuurlijke uitbraak, als gerapporteerde mortaliteit van iets meer dan zeven miljoen over drie jaar.

Voor VHF schat het rapport een gemiddelde van 26,000 wereldwijd en 19,000 in Sub-Sahara Afrika. Dit is hoger dan eerder in enig jaar is geregistreerd. De grootste uitbraak in de recente geschiedenis, de Ebola-uitbraak van 2014, veroorzaakte slechts 11,325 dodenEr wordt voorspeld dat de sterftecijfers voor hemorragische koorts de 100,000 per 25 jaar zullen overschrijden, met een waarschijnlijkheid van 48%. Dit is een gebeurtenis die mogelijk nog nooit eerder in de menselijke geschiedenis is voorgekomen.

Twee belangrijke omissies leiden tot deze uitkomsten. Ten eerste negeert het model veranderingen in de maatschappij en de geneeskunde in de afgelopen honderden jaren, die de gemiddelde wereldwijde levensverwachting stijgen van minder dan 30 jaar tot meer dan 70, en zelfs meer dan 80 jaar in sommige rijkere landen (zie hieronder). Zo zijn bacteriële infecties zoals de pest (Y pestis), en ziekten zoals cholera en tyfus die geassocieerd worden met slechte hygiëne worden verondersteld een recidiefpercentage en omvang te hebben die relevant zijn voor enorme historische uitbraken. De Spaanse griep in 1918-19 resulteerde in aanzienlijke sterfte als gevolg van secundaire bacteriële infecties, die sinds de komst van moderne antibiotica veel minder vaak terugkeren. 

Ten tweede houdt het model geen rekening met de komst van moderne diagnostiek zoals PCR, point-of-care antigeen- en serologische testen en genetische sequentiebepaling, en het verbeterde vermogen om dergelijke informatie vast te leggen en te verzenden. Daarom wordt aangenomen dat de toename in rapportage een echte toename in de frequentie van uitbraken weerspiegelt in plaats van grotendeels een verbeterd vermogen om te detecteren. Het model gaat er vervolgens van uit dat deze toename in toekomstige jaren zal voortduren.

Gezien de enorme veranderingen in de geneeskunde in de afgelopen 100 jaar en de voortdurende gestage verlagen in sterfte door infectieziekten lijken de aannames die ten grondslag liggen aan de voorspellingen van het model onwaarschijnlijk. Hoewel toekomstige vooruitgang in de geneeskunde moeilijk te meten is, lijkt het redelijk om aan te nemen dat de vooruitgang in hygiënepraktijken, voeding, huisvesting, diagnostiek, antibiotica en vaccins in de afgelopen eeuw zal doorgaan met verdere risicobeperking in de komende jaren. Hoewel antimicrobiële resistentie kan optreden, is het meer een probleem voor endemische infecties dan voor epidemieën, en de vooruitgang in antimicrobiële tegenmaatregelen zal doorgaan.

Modellering van dit type is zeer invloedrijk geworden in beleidsontwikkeling. Naarmate de rekenkracht toeneemt, is het verleidelijk om te denken dat de voorspellende nauwkeurigheid toeneemt. Een model met onrealistische aannames en invoerparameters komt echter gewoon tot een onwaarschijnlijke uitkomst in een kortere periode. 

Als academische oefening kan modelleren helpen bij het opwerpen van vragen die beantwoord moeten worden door serieus onderzoek. Maar als het verkeerd wordt toegepast en te veel wordt benadrukt als leidraad voor beleid, bestaat het risico dat financiële en menselijke middelen worden afgeleid van echte ziektelasten naar valse. Dit zal resulteren in een hogere mortaliteit, als uitkomsten van huidige endemische infectieziekten met een hoge last, zoals malaria en tuberculose, blijven sterk afhankelijk van de beschikbaarheid van officiële ontwikkelingshulp (ODA, of 'buitenlandse hulp'). ODA voor voedingsondersteuning, fundamenteel voor het verbeteren van gezondheidsresultaten, is de afgelopen vier jaar met 20% gedaald. Gebaseerd op voorspellingen, waaronder de hier besproken voorspelling, is het equivalent van bijna 50% van de ODA van vóór Covid wordt voorgesteld voor pandemievoorbereiding en -respons. Dit zal essentiële interventies elders verminderen.

Technologische vooruitgang heeft bijgedragen aan de vermindering van infectieziekten, waaronder pandemiesterfte. Misbruik van technologie door ongepast gebruik van modellen zou veel van deze belangrijke winsten teniet kunnen doen. Ter vergelijking: we beoordelen de kans op overleving van trans-Atlantische vluchten niet op basis van de kans dat canvas vleugelhoezen scheuren. En we zouden de kans op overleving van toekomstige pandemieën ook niet moeten beoordelen op basis van het tijdperk van de middeleeuwse geneeskunde.

Opmerkingen:

Het volledige rapport is hier te vinden: https://essl.leeds.ac.uk/downloads/download/254/when-models-and-reality-clash-a-review-of-predictions-of-epidemic-and-pandemic-mortality

REPPARE-rapporten over pandemierisico's en financiering voor de agenda voor pandemieparaatheid en -respons zijn te vinden op: https://essl.leeds.ac.uk/directories0/dir-record/research-projects/1260/reevaluating-the-pandemic-preparedness-and-response-agenda-reppare